Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC Family Registry

Arvelig transthyretin amyloidose (hATTR) er en autosomal dominant lidelse forårsaget af en patogen mutation af transthyretin (TTR) genet. Det muterede gen destabiliserer TTR-tetrameren, hvilket får den til at dissociere, fejlfolde og akkumulere som uopløselige ekstracellulære amyloidfibriller. Disse fibriller aflejres derefter i forskellige organer og væv, hvilket fører til organdysfunktion og ødelæggelse. Der er mere end 130 kendte patogene mutationer af TTR-genet, der fører til hATTR med overvejende neurologiske eller hjerte-kliniske manifestationer.

V142I-mutationen (historisk rapporteret som V122I før den åbne 20-aminosyresekvens er inkluderet i positionstællingen) er den mest udbredte mutation i USA. Denne mutation bæres af 3-4% af den sorte befolkning med en grundlæggervariant med oprindelse i Vestafrika. Det blev bragt til den vestlige halvkugle under den atlantiske slavehandel. Tilstedeværelsen af ​​mutationen har været forbundet med øget risiko for hjertesvigt, dog med ufuldstændig penetrering af en amyloid kardiomyopati-fænotype. Med forbedret tilgængelighed til genetisk testning og ikke-invasive teknikker med knoglescintigrafi til diagnosticering af TTR-aflejring i hjertet, er identifikation af sygdom steget dramatisk. Som et resultat heraf har genetisk rådgivning og kaskadetest identificeret en voksende pulje af asymptomatiske familiemedlemmer i risikogruppen, for hvem rådgivning og overvågning er udefineret.

Der er mangel på data for V142I-bærere, herunder dårlig forståelse af sygdomsgennemtrængning, timing af sygdomsdebut samt begyndelse af ekstracardiale manifestationer. Tidligere undersøgelser, der søgte at forstå sygdomsgennemtrængning og tidlige kliniske prædiktorer for fænotypepræsentation, var begrænsede på grund af geografisk variation, historisk undererkendelse af sygdommen, dårlig indskrivning af sorte V142I-patienter i kliniske undersøgelser og manglende data på grund af retrospektive undersøgelsesdesign. For eksempel viste det ofte citerede THAOS-register (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) tilmeldingsbegrænsninger. Af de 740 samlede undersøgte asymptomatiske hATTR-mutationsbærere havde kun 10 asymptomatiske forsøgspersoner V142-mutationen.

Bedre beskrevet neuropatiske eller blandede varianter (dvs. T80A [tidligere T60A] og V50M [tidligere V30M] er ofte forbundet med let påviselig, klinisk invaliderende og hurtigt udviklende sygdom tidligere i livet. Omvendt viser V142I-fænotypen sig senere i livet primært med en kardiomyopati, der kan efterligne hypertensiv hjertesygdom eller hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion. Ofte tilskrives symptomer i den ældre V142I patientpopulation andre komorbiditeter såsom diabetes, hypertension eller klapsygdom. Dette bidrager til en forsinkelse i diagnosticering af hATTR-diagnose eller en helt fejl. Identifikation af tidlige kliniske prædiktorer for sygdomspræsentation kan tilbyde en mulighed for meningsfuld afbrydelse af sygdomsprogression med nyligt tilgængelige sygdomsmodificerende behandlinger.

I denne undersøgelse vil medlemmer af Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) indskrive asymptomatiske bærere af patogene TTR-mutationer og hATTR-hjerteamyloidosepatienter i et prospektivt register. SEATTRAC-medlemmer omfatter amyloidosecentre med højt volumen, som ikke kun er destinationscentre for amyloidosebehandling, men som i vid udstrækning betjener deres lokale og regionale samfund. Vi forventer, at et sådant register vil være det første til at beskrive det kliniske sygdomsforløb og udfald for asymptomatiske bærere af V142I-mutationen, hATTR-varianten, der overvejende rammer sorte amerikanere.