Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC Family Registry

Ärftlig transtyretin-amyloidos (hATTR) är en autosomal dominant störning som orsakas av en patogen mutation av transtyretin-genen (TTR). Den muterade genen destabiliserar TTR-tetrameren vilket får den att dissociera, felveckas och ackumuleras som olösliga extracellulära amyloidfibriller. Dessa fibriller avsätts sedan i olika organ och vävnader, vilket leder till organdysfunktion och förstörelse. Det finns mer än 130 kända patogena mutationer av TTR-genen som leder till hATTR med övervägande neurologiska eller hjärtkliniska manifestationer.

V142I-mutationen (historiskt rapporterad som V122I innan den öppnande 20-aminosyrasekvensen inkluderades i positionsräkningen) är den vanligaste mutationen i USA. Denna mutation bärs av 3-4% av den svarta befolkningen med en grundarvariant med ursprung i Västafrika. Den fördes till västra halvklotet under den atlantiska slavhandeln. Närvaron av mutationen har associerats med ökad risk för hjärtsvikt, dock med ofullständig penetrering av en amyloid kardiomyopati-fenotyp. Med förbättrad tillgång till genetiska tester och icke-invasiva tekniker med benscintigrafi för att diagnostisera TTR-deposition i hjärtat, har identifieringen av sjukdomar ökat dramatiskt. Som ett resultat har genetisk rådgivning och kaskadtestning identifierat en växande pool av asymtomatiska familjemedlemmar i riskzonen för vilka rådgivning och övervakning är odefinierad.

Det finns en brist på data för V142I-bärare inklusive dålig förståelse av sjukdomens penetrering, tidpunkt för sjukdomsdebut såväl som uppkomst av extrakardiella manifestationer. Tidigare studier som försökte förstå sjukdomens penetrering och tidiga kliniska prediktorer för fenotyppresentation var begränsade på grund av geografisk variation, historiskt underkännande av sjukdomen, dålig registrering av Black V142I-patienter i kliniska studier och saknade data på grund av retrospektiva studiedesigner. Till exempel visade det ofta citerade THAOS-registret (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) registreringsbegränsningar. Av de totalt 740 asymtomatiska hATTR-mutationsbärarna som studerades hade endast 10 asymtomatiska försökspersoner V142-mutationen.

Bättre beskrivna neuropatiska eller blandade varianter (dvs. T80A [tidigare T60A] och V50M [tidigare V30M] är ofta förknippade med lätt påvisbar, kliniskt försvagande och snabbt fortskridande sjukdom tidigare i livet. Omvänt presenteras V142I-fenotypen senare i livet främst med en kardiomyopati som kan efterlikna hypertensiv hjärtsjukdom eller hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion. Ofta hänförs symtomen hos den äldre V142I-patientpopulationen till andra samsjukligheter såsom diabetes, högt blodtryck eller klaffsjukdom. Detta bidrar till en försening av diagnosen hATTR-diagnos eller en miss helt och hållet. Att identifiera tidiga kliniska prediktorer för sjukdomspresentation kan erbjuda en möjlighet till meningsfullt avbrott av sjukdomsprogression med nyligen tillgängliga sjukdomsmodifierande terapier.

I denna studie kommer medlemmar av Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) att registrera asymtomatiska bärare av patogena TTR-mutationer och hATTR hjärtamyloidospatienter i ett prospektivt register. SEATTRAC-medlemmar inkluderar amyloidoscenter med stora volymer som inte bara är destinationscenter för amyloidosvård, utan som heltäckande betjänar sina lokala och regionala samhällen. Vi räknar med att ett sådant register kommer att vara det första att beskriva det kliniska sjukdomsförloppet och utfall för asymtomatiska bärare av V142I-mutationen, hATTR-varianten som främst drabbar svarta amerikaner.