Юго-восточный консорциум ATTR по амилоидозу: Семейный реестр SEATTRAC

Наследственный транстиретиновый амилоидоз (hATTR) — аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое патогенной мутацией гена транстиретина (TTR). Мутированный ген дестабилизирует тетрамер TTR, вызывая его диссоциацию, неправильную укладку и накопление в виде нерастворимых внеклеточных амилоидных фибрилл. Затем эти фибриллы откладываются в различных органах и тканях, что приводит к их дисфункции и разрушению. Известно более 130 патогенных мутаций гена TTR, приводящих к hATTR с преимущественно неврологическими или сердечными клиническими проявлениями.

Мутация V142I (исторически сообщавшаяся как V122I до того, как открывающая последовательность из 20 аминокислот была включена в подсчет позиций) является наиболее распространенной мутацией в Соединенных Штатах. Эту мутацию несут 3-4% чернокожего населения, а исходный вариант происходит из Западной Африки. Он был завезен в Западное полушарие во время атлантической работорговли. Наличие мутации было связано с повышенным риском сердечной недостаточности, однако с неполной пенетрантностью фенотипа амилоидной кардиомиопатии. С улучшением доступа к генетическому тестированию и неинвазивным методам сцинтиграфии костей для диагностики отложений TTR в сердце выявление заболеваний резко возросло. В результате генетическое консультирование и каскадное тестирование выявили растущую группу бессимптомных членов семьи из группы риска, для которых консультирование и наблюдение не определены.

Недостаточно данных для носителей V142I, включая плохое понимание пенетрантности заболевания, времени начала заболевания, а также начала экстракардиальных проявлений. Предыдущие исследования, направленные на изучение пенетрантности заболевания и ранние клинические предикторы проявления фенотипа, были ограничены из-за географической изменчивости, недостаточного распознавания болезни в прошлом, плохого набора чернокожих пациентов с V142I в клинические исследования и отсутствия данных из-за ретроспективного дизайна исследований. Например, часто цитируемый реестр THAOS (исследование исходов транстиретинового амилоидоза) продемонстрировал ограничения при регистрации. Из 740 изученных бессимптомных носителей мутации hATTR только 10 бессимптомных субъектов имели мутацию V142.

Лучше описаны нейропатические или смешанные варианты (т.е. T80A [ранее T60A] и V50M [ранее V30M] часто связаны с легко обнаруживаемым, клинически изнурительным и быстро прогрессирующим заболеванием в более раннем возрасте. И наоборот, фенотип V142I проявляется в более позднем возрасте преимущественно кардиомиопатией, которая может имитировать гипертоническую болезнь сердца или сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса. Часто симптомы у пожилых пациентов с V142I связаны с другими сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, гипертония или заболевание клапанов. Это способствует задержке постановки диагноза hATTR или промаху вообще. Выявление ранних клинических предикторов проявления заболевания может дать возможность значимого прерывания прогрессирования заболевания с помощью новых доступных терапий, модифицирующих заболевание.

В этом исследовании члены Юго-восточного консорциума по амилоидозу ATTR (SEATTRAC) включат бессимптомных носителей патогенных мутаций TTR и пациентов с кардиальным амилоидозом hATTR в проспективный регистр. Члены SEATTRAC включают в себя крупные центры амилоидоза, которые не только являются центрами назначения для лечения амилоидоза, но и всесторонне обслуживают свои местные и региональные сообщества. Мы ожидаем, что такой реестр будет первым, в котором будет описано клиническое течение заболевания и исходы для бессимптомных носителей мутации V142I, варианта hATTR, которым преимущественно страдают чернокожие американцы.