Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC-Familienregister

Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose (hATTR) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch eine pathogene Mutation des Transthyretin-Gens (TTR) verursacht wird. Das mutierte Gen destabilisiert das TTR-Tetramer, wodurch es dissoziiert, sich fehlfaltet und sich als unlösliche extrazelluläre Amyloidfibrillen ansammelt. Diese Fibrillen lagern sich dann in verschiedenen Organen und Geweben ab, was zu Funktionsstörungen und Zerstörung der Organe führt. Es sind mehr als 130 pathogene Mutationen des TTR-Gens bekannt, die zu hATTR mit vorwiegend neurologischen oder kardialen klinischen Manifestationen führen.

Die V142I-Mutation (historisch als V122I gemeldet, bevor die erste 20-Aminosäuren-Sequenz in die Positionszählung einbezogen wurde) ist die am weitesten verbreitete Mutation in den Vereinigten Staaten. Diese Mutation wird von 3–4 % der schwarzen Bevölkerung getragen, wobei eine Gründervariante ihren Ursprung in Westafrika hat. Es wurde während des atlantischen Sklavenhandels in die westliche Hemisphäre gebracht. Das Vorhandensein der Mutation wurde mit einem erhöhten Risiko einer Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht, jedoch mit einer unvollständigen Penetranz des Phänotyps einer Amyloid-Kardiomyopathie. Mit der verbesserten Zugänglichkeit von Gentests und nichtinvasiven Techniken mit Knochenszintigraphie zur Diagnose von TTR-Ablagerungen im Herzen hat die Erkennung von Krankheiten dramatisch zugenommen. Infolgedessen wurde durch genetische Beratung und Kaskadentests ein wachsender Pool asymptomatischer, gefährdeter Familienmitglieder identifiziert, für die Beratung und Überwachung nicht definiert sind.

Es liegen nur wenige Daten zu V142I-Trägern vor, darunter ein unzureichendes Verständnis der Krankheitspenetration, des Zeitpunkts des Krankheitsausbruchs sowie des Auftretens extrakardialer Manifestationen. Frühere Studien, die darauf abzielten, die Krankheitsdurchdringung und frühe klinische Prädiktoren für die Präsentation des Phänotyps zu verstehen, waren aufgrund geografischer Unterschiede, historischer Untererkennung der Krankheit, schlechter Einschreibung schwarzer V142I-Patienten in klinische Studien und fehlender Daten aufgrund retrospektiver Studiendesigns begrenzt. Beispielsweise zeigte das oft zitierte THAOS-Register (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) Einschränkungen bei der Registrierung. Von den insgesamt 740 untersuchten asymptomatischen hATTR-Mutationsträgern hatten nur 10 asymptomatische Probanden die V142-Mutation.

Besser beschriebene neuropathische oder gemischte Varianten (d. h. T80A [früher T60A] und V50M [früher V30M] gehen häufig mit einer leicht erkennbaren, klinisch schwächenden und schnell fortschreitenden Erkrankung in einem früheren Lebensalter einher. Umgekehrt zeigt sich der V142I-Phänotyp später im Leben vor allem durch eine Kardiomyopathie, die eine hypertensive Herzerkrankung oder eine Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion imitieren kann. Oftmals werden Symptome bei älteren V142I-Patienten auf andere Komorbiditäten wie Diabetes, Bluthochdruck oder Herzklappenerkrankungen zurückgeführt. Dies trägt dazu bei, dass die hATTR-Diagnose verzögert oder überhaupt nicht diagnostiziert wird. Die Identifizierung früher klinischer Prädiktoren für das Krankheitsbild könnte eine Chance für eine sinnvolle Unterbrechung des Krankheitsverlaufs durch neu verfügbare krankheitsmodifizierende Therapien bieten.

In dieser Studie werden Mitglieder des Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) asymptomatische Träger pathogener TTR-Mutationen und hATTR-Patienten mit kardialer Amyloidose in ein prospektives Register aufnehmen. Zu den SEATTRAC-Mitgliedern gehören hochvolumige Amyloidose-Zentren, die nicht nur Zielzentren für die Amyloidose-Behandlung sind, sondern auch ihre lokalen und regionalen Gemeinschaften umfassend betreuen. Wir gehen davon aus, dass ein solches Register das erste sein wird, das den klinischen Krankheitsverlauf und die Ergebnisse für asymptomatische Träger der V142I-Mutation beschreibt, der hATTR-Variante, von der überwiegend schwarze Amerikaner betroffen sind.