Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC Family Registry

A amiloidose hereditária por transtirretina (hATTR) é uma doença autossômica dominante causada por uma mutação patogênica do gene da transtirretina (TTR). O gene mutado desestabiliza o tetrâmero TTR causando sua dissociação, dobramento incorreto e acúmulo como fibrilas amiloides extracelulares insolúveis. Essas fibrilas então se depositam em vários órgãos e tecidos, levando à disfunção e destruição de órgãos. Existem mais de 130 mutações patogênicas conhecidas do gene TTR levando a hATTR com manifestações clínicas predominantemente neurológicas ou cardíacas.

A mutação V142I (historicamente relatada como V122I antes da sequência de abertura de 20 aminoácidos ser incluída na contagem de posições) é a mutação mais prevalente nos Estados Unidos. Esta mutação é transportada por 3-4% da população negra com uma variante fundadora originária da África Ocidental. Foi trazido para o Hemisfério Ocidental durante o comércio atlântico de escravos. A presença da mutação tem sido associada a um risco aumentado de insuficiência cardíaca, porém com penetrância incompleta de um fenótipo de cardiomiopatia amiloide. Com acessibilidade aprimorada a testes genéticos e técnicas não invasivas com cintilografia óssea para diagnosticar a deposição de TTR no coração, a identificação de doenças aumentou drasticamente. Como resultado, o aconselhamento genético e o teste em cascata identificaram um grupo crescente de familiares assintomáticos e em risco para os quais o aconselhamento e a vigilância são indefinidos.

Há uma escassez de dados para portadores de V142I, incluindo compreensão deficiente da penetrância da doença, tempo de início da doença, bem como início de manifestações extracardíacas. Estudos anteriores que buscavam entender a penetrância da doença e os preditores clínicos iniciais da apresentação do fenótipo eram limitados devido à variação geográfica, sub-reconhecimento histórico da doença, baixa inscrição de pacientes Black V142I em estudos clínicos e falta de dados devido a desenhos de estudos retrospectivos. Por exemplo, o registro THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) frequentemente citado demonstrou limitações de inscrição. Do total de 740 portadores assintomáticos da mutação hATTR estudados, apenas 10 indivíduos assintomáticos apresentavam a mutação V142.

Variantes neuropáticas ou mistas melhor descritas (i.e. T80A [anteriormente T60A] e V50M [anteriormente V30M] são frequentemente associados a doenças facilmente detectáveis, clinicamente debilitantes e de rápida progressão no início da vida. Por outro lado, o fenótipo V142I se apresenta mais tarde na vida principalmente com uma cardiomiopatia que pode simular doença cardíaca hipertensiva ou insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. Frequentemente, os sintomas na população de pacientes mais velhos com V142I são atribuídos a outras comorbidades, como diabetes, hipertensão ou doença valvular. Isso contribui para um atraso no diagnóstico de hATTR ou para uma falha total. A identificação de preditores clínicos iniciais da apresentação da doença pode oferecer uma oportunidade para interrupção significativa da progressão da doença com novas terapias modificadoras da doença disponíveis.

Neste estudo, os membros do Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) inscreverão portadores assintomáticos de mutações patogênicas do TTR e pacientes com amiloidose cardíaca hATTR em um registro prospectivo. Os membros do SEATTRAC incluem centros de amiloidose de alto volume que não são apenas centros de destino para tratamento de amiloidose, mas atendem de forma abrangente suas comunidades locais e regionais. Antecipamos que tal registro será o primeiro a descrever o curso clínico da doença e os resultados para portadores assintomáticos da mutação V142I, a variante hATTR que afeta predominantemente negros americanos.