Konsorcjum Southeastern ATTR Amyloidosis: Rejestr rodzinny SEATTRAC

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (hATTR) jest autosomalną dominującą chorobą spowodowaną patogenną mutacją genu transtyretyny (TTR). Zmutowany gen destabilizuje tetramer TTR, powodując jego dysocjację, nieprawidłowe fałdowanie i akumulację w postaci nierozpuszczalnych pozakomórkowych włókienek amyloidowych. Te włókienka następnie osadzają się w różnych narządach i tkankach, prowadząc do dysfunkcji i zniszczenia narządów. Istnieje ponad 130 znanych patogennych mutacji genu TTR prowadzących do hATTR z objawami klinicznymi głównie neurologicznymi lub kardiologicznymi.

Mutacja V142I (historycznie opisywana jako V122I przed włączeniem otwierającej sekwencji 20 aminokwasów do zliczania pozycji) jest najbardziej rozpowszechnioną mutacją w Stanach Zjednoczonych. Ta mutacja jest noszona przez 3-4% czarnej populacji z wariantem założycielskim pochodzącym z Afryki Zachodniej. Został sprowadzony na półkulę zachodnią podczas atlantyckiego handlu niewolnikami. Obecność mutacji wiąże się ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca, jednak z niepełną penetracją fenotypu kardiomiopatii amyloidowej. Dzięki lepszej dostępności do testów genetycznych i nieinwazyjnych technik ze scyntygrafią kości do diagnozowania złogów TTR w sercu, diametralnie wzrosła wykrywalność chorób. W rezultacie poradnictwo genetyczne i testy kaskadowe zidentyfikowały rosnącą pulę bezobjawowych, zagrożonych członków rodziny, dla których poradnictwo i nadzór są nieokreślone.

Istnieje niedostatek danych dotyczących nosicieli V142I, w tym słabe zrozumienie penetracji choroby, czasu wystąpienia choroby, jak również początku objawów pozasercowych. Wcześniejsze badania, które miały na celu zrozumienie penetracji choroby i wczesnych klinicznych predyktorów prezentacji fenotypu, były ograniczone ze względu na zróżnicowanie geograficzne, historyczne niedostateczne rozpoznanie choroby, słabą rekrutację pacjentów rasy czarnej V142I do badań klinicznych i brakujące dane z powodu projektów badań retrospektywnych. Na przykład często cytowany rejestr THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) wykazał ograniczenia rejestracji. Spośród 740 wszystkich badanych bezobjawowych nosicieli mutacji hATTR tylko 10 bezobjawowych osobników miało mutację V142.

Lepiej opisane warianty neuropatyczne lub mieszane (tj. T80A [dawniej T60A] i V50M [dawniej V30M] są często związane z łatwo wykrywalną, wyniszczającą klinicznie i szybko postępującą chorobą we wczesnym okresie życia. Odwrotnie, fenotyp V142I objawia się w późniejszym okresie życia przede wszystkim kardiomiopatią, która może naśladować nadciśnieniową chorobę serca lub niewydolność serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Często objawy w populacji starszych pacjentów z V142I przypisuje się innym chorobom współistniejącym, takim jak cukrzyca, nadciśnienie lub choroba zastawek. Przyczynia się to do opóźnienia lub całkowitego pominięcia diagnozy hATTR. Zidentyfikowanie wczesnych klinicznych predyktorów prezentacji choroby może dać szansę na znaczące przerwanie postępu choroby dzięki nowo dostępnym terapiom modyfikującym przebieg choroby.

W tym badaniu członkowie Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) będą rejestrować bezobjawowych nosicieli patogennych mutacji TTR i pacjentów z amyloidozą sercową hATTR w prospektywnym rejestrze. Wśród członków SEATTRAC znajdują się duże ośrodki zajmujące się amyloidozą, które nie tylko są ośrodkami docelowymi leczenia amyloidozy, ale także kompleksowo służą społecznościom lokalnym i regionalnym. Przewidujemy, że taki rejestr będzie pierwszym, który opisze kliniczny przebieg choroby i wyniki dla bezobjawowych nosicieli mutacji V142I, wariantu hATTR, który dotyka głównie Czarnych Amerykanów.