Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC familieregister

Arvelig transthyretin amyloidose (hATTR) er en autosomal dominant lidelse forårsaket av en patogen mutasjon av transthyretin (TTR) genet. Det muterte genet destabiliserer TTR-tetrameren og får den til å dissosiere, feilfolde og akkumulere som uløselige ekstracellulære amyloidfibriller. Disse fibrillene avsettes deretter i ulike organer og vev som fører til organdysfunksjon og ødeleggelse. Det er mer enn 130 kjente patogene mutasjoner av TTR-genet som fører til hATTR med overveiende nevrologiske eller hjerte-kliniske manifestasjoner.

V142I-mutasjonen (historisk rapportert som V122I før den åpne 20-aminosyresekvensen ble inkludert i posisjonsantallet) er den mest utbredte mutasjonen i USA. Denne mutasjonen bæres av 3-4% av den svarte befolkningen med en grunnleggervariant med opprinnelse i Vest-Afrika. Den ble brakt til den vestlige halvkule under den atlantiske slavehandelen. Tilstedeværelsen av mutasjonen har vært assosiert med økt risiko for hjertesvikt, men med ufullstendig penetrering av en amyloid kardiomyopati-fenotype. Med forbedret tilgjengelighet til genetisk testing og ikke-invasive teknikker med benscintigrafi for å diagnostisere TTR-avsetning i hjertet, har identifiseringen av sykdom økt dramatisk. Som et resultat har genetisk veiledning og kaskadetesting identifisert en voksende pool av asymptomatiske familiemedlemmer som er i faresonen for hvem rådgivning og overvåking er udefinert.

Det er mangel på data for V142I-bærere, inkludert dårlig forståelse av sykdomspenetranse, tidspunkt for sykdomsdebut så vel som utbrudd av ekstrakardiale manifestasjoner. Tidligere studier som forsøkte å forstå sykdomspenetranse og tidlige kliniske prediktorer for fenotypepresentasjon var begrenset på grunn av geografisk variasjon, historisk undergjenkjenning av sykdommen, dårlig innrullering av svarte V142I-pasienter i kliniske studier og manglende data på grunn av retrospektive studiedesign. For eksempel viste det ofte siterte THAOS-registeret (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) registreringsbegrensninger. Av de totalt 740 asymptomatiske hATTR-mutasjonsbærerne som ble studert, hadde bare 10 asymptomatiske personer V142-mutasjonen.

Bedre beskrevet nevropatiske eller blandede varianter (dvs. T80A [tidligere T60A] og V50M [tidligere V30M] er ofte assosiert med lett påviselig, klinisk svekkende og raskt progredierende sykdom tidligere i livet. Motsatt presenterer V142I-fenotypen senere i livet primært en kardiomyopati som kan etterligne hypertensiv hjertesykdom eller hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon. Ofte tilskrives symptomer i den eldre V142I pasientpopulasjonen andre komorbiditeter som diabetes, hypertensjon eller klaffesykdom. Dette bidrar til en forsinkelse i diagnosen hATTR-diagnose eller en glipp i det hele tatt. Identifisering av tidlige kliniske prediktorer for sykdomspresentasjon kan tilby en mulighet for meningsfullt avbrudd av sykdomsprogresjon med nylig tilgjengelige sykdomsmodifiserende terapier.

I denne studien vil medlemmer av Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) registrere asymptomatiske bærere av patogene TTR-mutasjoner og hATTR hjerteamyloidosepasienter i et prospektivt register. SEATTRAC-medlemmer inkluderer amyloidosesentre med høyt volum som ikke bare er destinasjonssentre for amyloidoseomsorg, men som i stor grad betjener sine lokale og regionale samfunn. Vi forventer at et slikt register vil være det første som beskriver det kliniske sykdomsforløpet og utfall for asymptomatiske bærere av V142I-mutasjonen, hATTR-varianten som hovedsakelig rammer svarte amerikanere.