Southeastern ATTR Amiloidosis Consortium: SEATTRAC Family Registry

L'amiloidosi ereditaria da transtiretina (hATTR) è una malattia autosomica dominante causata da una mutazione patogena del gene della transtiretina (TTR). Il gene mutato destabilizza il tetramero TTR inducendolo a dissociarsi, piegarsi male e accumularsi come fibrille amiloidi extracellulari insolubili. Queste fibrille si depositano quindi in vari organi e tessuti portando alla disfunzione e alla distruzione degli organi. Ci sono più di 130 mutazioni patogene note del gene TTR che portano a hATTR con manifestazioni cliniche prevalentemente neurologiche o cardiache.

La mutazione V142I (storicamente riportata come V122I prima che la sequenza iniziale di 20 aminoacidi fosse inclusa nel conteggio delle posizioni) è la mutazione più diffusa negli Stati Uniti. Questa mutazione è portata dal 3-4% della popolazione nera con una variante del fondatore originaria dell'Africa occidentale. È stato portato nell'emisfero occidentale durante la tratta degli schiavi nell'Atlantico. La presenza della mutazione è stata associata ad un aumentato rischio di insufficienza cardiaca, tuttavia con penetranza incompleta di un fenotipo di cardiomiopatia amiloide. Con una migliore accessibilità ai test genetici e alle tecniche non invasive con scintigrafia ossea per diagnosticare la deposizione di TTR nel cuore, l'identificazione della malattia è notevolmente aumentata. Di conseguenza, la consulenza genetica e i test a cascata hanno identificato un pool crescente di familiari asintomatici a rischio per i quali la consulenza e la sorveglianza non sono definite.

Vi è una scarsità di dati per i portatori di V142I, inclusa una scarsa comprensione della penetranza della malattia, dei tempi di insorgenza della malattia e dell'insorgenza delle manifestazioni extracardiache. Gli studi precedenti che cercavano di comprendere la penetranza della malattia e i primi predittori clinici della presentazione del fenotipo erano limitati a causa della variazione geografica, del sottoriconoscimento storico della malattia, dello scarso arruolamento di pazienti Black V142I negli studi clinici e dei dati mancanti a causa di disegni di studi retrospettivi. Ad esempio, il registro THAOS (Transthyretin Amiloidosis Outcomes Survey), spesso citato, ha dimostrato limiti di iscrizione. Dei 740 portatori della mutazione hATTR asintomatici totali studiati, solo 10 soggetti asintomatici avevano la mutazione V142.

Varianti neuropatiche o miste meglio descritte (es. T80A [precedentemente T60A] e V50M [precedentemente V30M] sono spesso associati a malattie facilmente rilevabili, clinicamente debilitanti e in rapida progressione nelle prime fasi della vita. Al contrario, il fenotipo V142I si presenta più tardi nella vita principalmente con una cardiomiopatia che può simulare una cardiopatia ipertensiva o un'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata. Spesso i sintomi nella popolazione di pazienti V142I più anziani sono attribuiti ad altre comorbilità come diabete, ipertensione o malattia valvolare. Ciò contribuisce a un ritardo nella diagnosi della diagnosi di hATTR oa una mancata diagnosi del tutto. L'identificazione dei predittori clinici precoci della presentazione della malattia può offrire un'opportunità per un'interruzione significativa della progressione della malattia con terapie modificanti la malattia appena disponibili.

In questo studio, i membri del Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) registreranno portatori asintomatici di mutazioni patogene di TTR e pazienti con amiloidosi cardiaca hATTR in un registro prospettico. I membri di SEATTRAC includono centri per l'amiloidosi ad alto volume che non sono solo centri di destinazione per la cura dell'amiloidosi, ma servono in modo completo le loro comunità locali e regionali. Prevediamo che tale registro sarà il primo a descrivere il decorso clinico della malattia e gli esiti per i portatori asintomatici della mutazione V142I, la variante hATTR che affligge prevalentemente i neri americani.