Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC Family Registry

Hereditární transtyretinová amyloidóza (hATTR) je autozomálně dominantní onemocnění způsobené patogenní mutací genu pro transtyretin (TTR). Mutovaný gen destabilizuje tetramer TTR a způsobuje jeho disociaci, chybné složení a akumulaci jako nerozpustné extracelulární amyloidní fibrily. Tyto fibrily se pak ukládají v různých orgánech a tkáních, což vede k dysfunkci a destrukci orgánů. Existuje více než 130 známých patogenních mutací genu TTR vedoucích k hATTR s převážně neurologickými nebo kardiálními klinickými projevy.

Mutace V142I (historicky uváděná jako V122I před zahrnutím otevírací sekvence 20 aminokyselin do počtu pozic) je nejrozšířenější mutací ve Spojených státech. Tuto mutaci nese 3-4% černošské populace se zakladatelskou variantou pocházející ze západní Afriky. Na západní polokouli byl přivezen během obchodu s otroky v Atlantiku. Přítomnost mutace byla spojena se zvýšeným rizikem srdečního selhání, avšak s neúplnou penetrací fenotypu amyloidní kardiomyopatie. Se zlepšenou dostupností genetického testování a neinvazivními technikami s kostní scintigrafií pro diagnostiku ukládání TTR v srdci se identifikace onemocnění dramaticky zvýšila. V důsledku toho genetické poradenství a kaskádové testování identifikovalo rostoucí skupinu asymptomatických, rizikových rodinných příslušníků, pro které není poradenství a dohled definováno.

Existuje nedostatek údajů o nosičích V142I, včetně špatného porozumění penetraci onemocnění, načasování nástupu onemocnění a také nástupu extrakardiálních projevů. Předchozí studie, které se snažily porozumět penetraci onemocnění a časným klinickým prediktorům prezentace fenotypu, byly omezené kvůli geografickým variacím, historickému nedostatečnému rozpoznání onemocnění, špatnému zařazení pacientů Black V142I do klinických studií a chybějícím údajům kvůli retrospektivním studiím. Například často citovaný registr THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) prokázal omezení zápisu. Ze 740 celkem studovaných asymptomatických nosičů mutace hATTR mělo mutaci V142 pouze 10 asymptomatických subjektů.

Lépe popsané neuropatické nebo smíšené varianty (tj. T80A [dříve T60A] a V50M [dříve V30M] jsou často spojovány se snadno detekovatelným, klinicky oslabujícím a rychle progredujícím onemocněním dříve v životě. Naopak fenotyp V142I se později v životě projevuje primárně kardiomyopatií, která může napodobovat hypertenzní srdeční chorobu nebo srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí. Příznaky u starší populace pacientů s V142I jsou často připisovány jiným komorbiditám, jako je diabetes, hypertenze nebo onemocnění chlopní. To přispívá ke zpoždění diagnózy hATTR diagnózy nebo k úplnému vynechání. Identifikace časných klinických prediktorů projevu onemocnění může nabídnout příležitost pro smysluplné přerušení progrese onemocnění pomocí nově dostupných terapií modifikujících onemocnění.

V této studii členové Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) zařadí asymptomatické nosiče patogenních mutací TTR a pacientů se srdeční amyloidózou hATTR do prospektivního registru. Mezi členy SEATTRAC patří velkoobjemová centra pro amyloidózu, která nejsou pouze cílovými centry pro péči o amyloidózu, ale komplexně slouží svým místním a regionálním komunitám. Očekáváme, že takový registr bude první, který popíše klinický průběh onemocnění a výsledky u asymptomatických nosičů mutace V142I, varianty hATTR, která postihuje převážně černochy.