サウスイースタン ATTR アミロイドーシス コンソーシアム: SEATTRAC 家族登録簿

遺伝性トランスサイレチンアミロイドーシス (hATTR) は、トランスサイレチン (TTR) 遺伝子の病原性変異によって引き起こされる常染色体優性疾患です。 変異した遺伝子はTTR四量体を不安定化し、解離、誤った折り畳みを引き起こし、不溶性の細胞外アミロイド線維として蓄積させます。 これらの原線維はさまざまな臓器や組織に沈着し、臓器の機能不全や破壊につながります。 主に神経学的または心臓の臨床症状を伴う hATTR を引き起こす TTR 遺伝子の病原性変異が 130 を超えることが知られています。

V142I 変異 (歴史的には、開始位置の 20 アミノ酸配列が位置カウントに含まれる前に V122I として報告されている) は、米国で最も一般的な変異です。 この変異は黒人人口の 3 ～ 4% が保有しており、西アフリカ起源の創始者変異型が存在します。 大西洋奴隷貿易中に西半球にもたらされました。 この変異の存在は心不全のリスク増加と関連しているが、アミロイド心筋症表現型の不完全な浸透と関連している。 心臓内の TTR 沈着を診断するための遺伝子検査と骨シンチグラフィーによる非侵襲的技術へのアクセスのしやすさが向上したことにより、疾患の特定が劇的に増加しました。 その結果、遺伝カウンセリングとカスケード検査により、カウンセリングや監視が定義されていない無症状のリスクのある家族が増加していることが特定されました。

V142Iキャリアに関するデータは不足しており、疾患の浸透度、疾患の発症のタイミング、心外症状の発現についての理解が不十分である。 疾患の浸透度や表現型発現の初期の臨床予測因子を理解しようとした先行研究は、地理的差異、この疾患の歴史的過小認識、臨床研究への黒人 V142I 患者の登録の少なさ、遡及的研究デザインによるデータの欠落などにより、限定的でした。 たとえば、よく引用される THAOS (トランスサイレチンアミロイドーシス転帰調査) レジストリでは、登録の制限が示されています。 研究された合計740人の無症候性hATTR変異保有者のうち、V142変異を持っていた無症候性被験者はわずか10人でした。

神経障害性変異体または混合変異体（つまり、 T80A [以前の T60A] および V50M [以前の V30M] は、多くの場合、人生の早い段階で容易に検出でき、臨床的に衰弱し、急速に進行する疾患と関連しています。 逆に、V142I 表現型は、後年に主に心筋症を呈し、駆出率が維持された高血圧性心疾患や心不全に似た症状を示す可能性があります。 多くの場合、高齢の V142I 患者集団の症状は、糖尿病、高血圧、弁膜症などの他の併存疾患に起因すると考えられます。 これは、hATTR 診断の遅れ、または完全なミスにつながります。 疾患発現の初期の臨床予測因子を特定することは、新たに利用可能な疾患修飾療法によって疾患の進行を有意義に阻止する機会を提供する可能性があります。

この研究では、サウスイースタン ATTR アミロイドーシス コンソーシアム (SEATTRAC) のメンバーが、病原性 TTR 変異の無症候性キャリアおよび hATTR 心アミロイドーシス患者を前向き登録に登録します。 SEATTRAC メンバーには、アミロイドーシス治療の目的地であるだけでなく、地元および地域コミュニティに包括的にサービスを提供する大規模アミロイドーシスセンターが含まれています。 私たちは、このような登録が、主に黒人アメリカ人を苦しめる hATTR 変異体である V142I 変異の無症候性保因者の疾患の臨床経過と転帰を記述する最初のものとなると期待しています。