Zuidoostelijke ATTR Amyloidosis Consortium: SEATTRAC Family Registry

Hereditaire transthyretine amyloïdose (hATTR) is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door een pathogene mutatie van het transthyretine (TTR) gen. Het gemuteerde gen destabiliseert het TTR-tetrameer waardoor het dissocieert, zich verkeerd vouwt en zich ophoopt als onoplosbare extracellulaire amyloïde fibrillen. Deze fibrillen zetten zich vervolgens af in verschillende organen en weefsels, wat leidt tot orgaandisfunctie en vernietiging. Er zijn meer dan 130 bekende pathogene mutaties van het TTR-gen die leiden tot hATTR met overwegend neurologische of cardiale klinische manifestaties.

De V142I-mutatie (historisch gerapporteerd als V122I voordat de openingssequentie van 20 aminozuren werd opgenomen in de positietelling) is de meest voorkomende mutatie in de Verenigde Staten. Deze mutatie wordt gedragen door 3-4% van de zwarte bevolking met een grondleggervariant afkomstig uit West-Afrika. Het werd tijdens de Atlantische slavenhandel naar het westelijk halfrond gebracht. De aanwezigheid van de mutatie is in verband gebracht met een verhoogd risico op hartfalen, echter met onvolledige penetratie van een fenotype van amyloïde cardiomyopathie. Met verbeterde toegankelijkheid tot genetische tests en niet-invasieve technieken met botscintigrafie om TTR-afzetting in het hart te diagnosticeren, is de identificatie van ziekten dramatisch toegenomen. Dientengevolge hebben erfelijkheidsadvisering en cascadetesten een groeiende pool van asymptomatische, risicovolle familieleden geïdentificeerd voor wie counseling en toezicht niet gedefinieerd zijn.

Er is een gebrek aan gegevens over V142I-dragers, waaronder een slecht begrip van de penetratiegraad van de ziekte, de timing van het begin van de ziekte en het begin van extracardiale manifestaties. Eerdere onderzoeken die gericht waren op het begrijpen van ziektepenetratie en vroege klinische voorspellers van fenotypepresentatie waren beperkt vanwege geografische variatie, historische onderherkenning van de ziekte, slechte inschrijving van Black V142I-patiënten in klinische onderzoeken en ontbrekende gegevens vanwege retrospectieve onderzoeksopzetten. Het vaak geciteerde THAOS-register (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) toonde bijvoorbeeld inschrijvingsbeperkingen aan. Van de in totaal 740 asymptomatische dragers van de hATTR-mutatie die werden bestudeerd, hadden slechts 10 asymptomatische proefpersonen de V142-mutatie.

Beter beschreven neuropathische of gemengde varianten (d.w.z. T80A [voorheen T60A] en V50M [voorheen V30M] worden vaak geassocieerd met gemakkelijk detecteerbare, klinisch invaliderende en snel voortschrijdende ziekte op jonge leeftijd. Omgekeerd presenteert het V142I-fenotype zich later in het leven voornamelijk met een cardiomyopathie die hypertensieve hartziekte of hartfalen kan nabootsen met behouden ejectiefractie. Vaak worden symptomen bij de oudere V142I-patiëntenpopulatie toegeschreven aan andere comorbiditeiten zoals diabetes, hypertensie of hartklepaandoening. Dit draagt ​​bij aan een vertraging in de diagnose van de hATTR-diagnose of zelfs aan een misser. Het identificeren van vroege klinische voorspellers van ziektepresentatie kan een kans bieden voor een zinvolle onderbreking van ziekteprogressie met nieuw beschikbare ziektemodificerende therapieën.

In deze studie zullen leden van het Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) asymptomatische dragers van pathogene TTR-mutaties en hATTR cardiale amyloïdosepatiënten inschrijven in een prospectief register. Tot de leden van SEATTRAC behoren grootschalige amyloïdosecentra die niet alleen bestemmingscentra zijn voor amyloïdosezorg, maar ook hun lokale en regionale gemeenschappen volledig bedienen. We verwachten dat een dergelijk register de eerste zal zijn die het klinische ziekteverloop en de resultaten beschrijft voor asymptomatische dragers van de V142I-mutatie, de hATTR-variant die voornamelijk zwarte Amerikanen treft.