Consortium sur l'amylose ATTR du sud-est : Registre des familles SEATTRAC

L'amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR) est une maladie autosomique dominante causée par une mutation pathogène du gène de la transthyrétine (TTR). Le gène muté déstabilise le tétramère TTR, l'amenant à se dissocier, à se replier et à s'accumuler sous forme de fibrilles amyloïdes extracellulaires insolubles. Ces fibrilles se déposent ensuite dans divers organes et tissus, entraînant un dysfonctionnement et une destruction des organes. Il existe plus de 130 mutations pathogènes connues du gène TTR conduisant à hATTR avec des manifestations cliniques principalement neurologiques ou cardiaques.

La mutation V142I (historiquement signalée comme V122I avant que la séquence d'ouverture de 20 acides aminés ne soit incluse dans le décompte des positions) est la mutation la plus répandue aux États-Unis. Cette mutation est portée par 3 à 4 % de la population noire avec une variante fondatrice originaire d'Afrique de l'Ouest. Il a été introduit dans l'hémisphère occidental lors de la traite des esclaves dans l'Atlantique. La présence de la mutation a été associée à un risque accru d'insuffisance cardiaque, mais avec une pénétrance incomplète d'un phénotype de cardiomyopathie amyloïde. Grâce à une meilleure accessibilité aux tests génétiques et aux techniques non invasives de scintigraphie osseuse pour diagnostiquer le dépôt de TTR dans le cœur, l'identification de la maladie a considérablement augmenté. En conséquence, le conseil génétique et les tests en cascade ont identifié un bassin croissant de membres de la famille asymptomatiques et à risque pour lesquels le conseil et la surveillance ne sont pas définis.

Il existe peu de données sur les porteurs de V142I, notamment une mauvaise compréhension de la pénétrance de la maladie, du moment de l'apparition de la maladie ainsi que de l'apparition des manifestations extracardiaques. Les études antérieures qui cherchaient à comprendre la pénétrance de la maladie et les prédicteurs cliniques précoces de la présentation du phénotype étaient limitées en raison de la variation géographique, de la sous-reconnaissance historique de la maladie, du faible recrutement des patients noirs V142I dans les études cliniques et des données manquantes en raison des plans d'étude rétrospectifs. Par exemple, le registre THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) souvent cité a démontré des limites d'inscription. Sur les 740 porteurs asymptomatiques de la mutation hATTR étudiés, seuls 10 sujets asymptomatiques avaient la mutation V142.

Variantes neuropathiques ou mixtes mieux décrites (c.-à-d. T80A [anciennement T60A] et V50M [anciennement V30M] sont souvent associés à une maladie facilement détectable, cliniquement débilitante et évoluant rapidement plus tôt dans la vie. Inversement, le phénotype V142I se présente plus tard dans la vie principalement avec une cardiomyopathie qui peut imiter une cardiopathie hypertensive ou une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée. Souvent, les symptômes de la population de patients âgés V142I sont attribués à d'autres comorbidités telles que le diabète, l'hypertension ou une maladie valvulaire. Cela contribue à un retard dans le diagnostic du diagnostic hATTR ou à un échec total. L'identification des prédicteurs cliniques précoces de la présentation de la maladie peut offrir une opportunité d'interruption significative de la progression de la maladie avec les nouveaux traitements modificateurs de la maladie disponibles.

Dans cette étude, les membres du Southeastern ATTR Amyloidosis Consortium (SEATTRAC) inscriront des porteurs asymptomatiques de mutations pathogènes du TTR et des patients atteints d'amylose cardiaque hATTR dans un registre prospectif. Les membres de SEATTRAC comprennent des centres d'amylose à volume élevé qui ne sont pas seulement des centres de destination pour les soins de l'amylose, mais qui desservent globalement leurs communautés locales et régionales. Nous prévoyons qu'un tel registre sera le premier à décrire l'évolution clinique de la maladie et les résultats pour les porteurs asymptomatiques de la mutation V142I, la variante hATTR qui touche principalement les Noirs américains.