Immuunimuutosten arviointi esityypin 1 diabeteksen kehityksessä aikuisten ONsetin kanssa (INCEPTiON)

Tyypin 1 diabeteksen varhaisten vaiheiden havaitseminen lapsilla on mahdollista ja sillä on positiivisia vaikutuksia kliiniseen hoitoon.

Tyypin 1 diabeteksen riskissä olevia lapsia syntymästä lähtien seuranneissa tutkimuksissa on osoitettu, että saarekeautovasta-aineet (glutamiinihappodekarboksylaasi (GADA), insuliini (IAA), sinkkikuljettaja 8 (ZnT8), antityrosiinifosfataasin kaltainen insulinoomaantigeeni 2 (IA-2) vastaan ))) voi kehittyä monta vuotta ennen kuin diabetes diagnosoidaan. Tämä tekee saarekeautovasta-aineista erinomaisen varhaisen sairauden biomarkkerin, jossa kehittyy useita (≥2) positiivisia saarekeautovasta-aineita, jotka merkitsevät tyypin 1 diabeteksen ensimmäistä vaihetta. Monissa lapsilla tehdyissä tutkimuksissa on tarkasteltu strategioita saarekkeiden autovasta-aineiden havaitsemisen lisäämiseksi, kun otetaan huomioon suuri määrä, jota tarvitaan seulonnan testaamiseen koko väestön tasolla. Tämä sisältää kohdistamisen autovasta-ainetestaukseen niille, joilla on tyypin 1 diabetes: sukuhistoria ja/tai kohonnut geneettinen riski. Tyypin 1 diabeteksen varhainen tunnistaminen on tärkeää, koska se voi vähentää vakavien oireiden, mukaan lukien diabeettisen ketoasidoosin, osuutta. Tämä liittyy äskettäin FDA:n hyväksymään teplitsumabihoitoon, jonka tarkoituksena on hidastaa varhaisen tyypin 1 diabeteksen etenemistä.

Tyypin 1 diabeteksen varhaisesta kehittymisestä tai varhaisesta havaitsemisesta aikuisilla tiedetään vain vähän, vaikka se edustaa suurinta osaa kaikista tapauksista. Huolimatta prekliinisen tyypin 1 diabeteksen havaitsemisen mahdollisista eduista lapsilla, tyypin 1 diabeteksen kehitysvaiheista aikuisilla tiedetään hyvin vähän. Siksi, kuten äskettäisessä tyypin 1 diabeteksen tutkimuksen ohjauskomitean kokouksessa todettiin, "optimaalisia strategioita riskiryhmiin kuuluvien aikuisten tunnistamiseksi on tutkittava". Tämä on siitä huolimatta, että yli puolet kaikista tyypin 1 diabetestapauksista kehittyy aikuisille. Äskettäinen työmme, jossa tarkasteltiin aikuisilla alkavaa tyypin 1 diabetesta esittelyssä, viittaa siihen, että kun aikuisilla alkaneet tyypin 1 diabetestapaukset määritellään tarkasti, ominaisuuksia ovat korkea tyypin 1 diabeteksen geneettinen riski, C-peptidin katoamisen nopea eteneminen ja korkea (> 90 %). saarekkeen autovasta-ainepositiivisuudesta. Näistä aikuisten autovasta-ainepositiivisista tapauksista noin 60 % oli moniautovasta-ainepositiivisia. Aikaisempi kirjallisuus, jonka mukaan tyypin 1 diabetes on hyvänlaatuisempi iäkkäiden aikuisten sairaus, heijastaa todennäköisesti kliinisesti määriteltyjen tyypin 1 diabetestapausten yhä useammin tunnustettua väärinluokitusta tässä ikäryhmässä.

Suuri saarekeautovasta-aineiden määrä diagnoosin yhteydessä ja siihen liittyvä korkea geneettinen riski aikuisilla alkaneissa tyypin 1 diabetestapauksissa viittaavat siihen, että kohdennettu seulonta varhaisten sairauksien varalta tässä ikäryhmässä on mahdollisuus käyttää näitä biomarkkereita, kuten lapsille tehdään. Tutkimuksiin, joissa on värvätty henkilöiden ensimmäisen asteen sukulaisia, on ollut aikuisia (tyypillisesti enintään 45-vuotiaita), joiden mukaan tyypin 1 diabeteksen riskissä olevien henkilöiden havaitseminen on mahdollista, vaikka eteneminen vaiheesta 1 kliiniseen sairauteen näyttää hidastuvan iän kasvaessa autovasta-aineiden havaitsemisen yhteydessä. Kuitenkin, kuten lapsilla, suurin osa tyypin 1 diabetestapauksista aikuisilla kehittyy niille, joiden suvussa ei ole ollut sairautta, ja siksi geneettisen riskin ohjattu seulonta tarjoaa houkuttelevan vaihtoehtoisen strategian, mutta tämän lähestymistavan pätevyyttä koskeva tutkimus puuttuu.

Aikuisten keliakian varhaisesta kehittymisestä tiedetään vain vähän. Keliakia tunnistetaan myös aikuisilla, mutta taudin varhainen kehittyminen on epäselvää. Keliakian kehittyminen liittyy kohonneeseen geneettiseen riskiin, joka voidaan kuvata keliakian geneettisellä riskipisteellä. Keliakian tunnistaminen on vaikeaa etenkin aikuisilla, ja varhaisen havaitsemisen on oletettu yhdistävän parempia tuloksia.

Genetiikkaa ja tallennettuja näytteitä sisältävät tietojoukot antavat pragmaattisia näkemyksiä kohdistettujen seulonnan toteutettavuudesta varhain alkavan tyypin 1 diabeteksen ja keliakian osalta.

Tutkijat käyttävät näytteitä, jotka on kerätty ja tallennettu Exeter 10 000 aikuisen vapaaehtoisen tutkimuspankissa (https://exetercrfnihr.org/about/exeter-10000/), johon kuuluu noin 8 000 osallistujaa, joilla ei ole ollut diabetesta rekrytointihetkellä (mediaani 10 vuotta sitten). (vähintään 3 vuotta työhönotosta)). Tämä mahdollistaa saarekeautovasta-aineiden mittaamisen ilman lisänäytteenottoa. Kaikilla osallistujilla on genotyyppitiedot saatavilla, ja he ovat antaneet Exeter 10 000 -tiimille luvan päästä tuleviin terveystietoihinsa. Tämä aineisto mahdollistaa käytännöllisen ja kustannustehokkaan arvioinnin geneettisen alttiuden käyttämisestä tyypin 1 diabetekselle ja keliakialle ohjaamaan saareke-autovasta-aine-/kudostransglutaminaasitestausta aikuisilla. Tämä tarjoaa tärkeitä pilottitietoja, jotka voivat auttaa ohjaamaan tulevia seulontastrategioita esikliinisen tyypin 1 diabeteksen ja keliakian havaitsemiseksi aikuisilla.