Utvärdering av immunförändringar i utvecklingen av pretyp 1-diabetes med vuxen debut (INCEPTiON)

Att upptäcka de tidiga stadierna av typ 1-diabetes hos barn är möjligt och har positiva konsekvenser för den kliniska vården.

Studier som följer barn med risk för typ 1-diabetes från födseln har visat att ö-autoantikroppar mot (glutaminsyradekarboxylas (GADA), insulin (IAA), zinktransportör 8 (ZnT8), antityrosinfosfatasliknande insulinomantigen 2 (IA-2) ))) kan utvecklas många år innan diabetes diagnostiseras. Detta gör ö-autoantikroppar till en utmärkt biomarkör för tidig sjukdom med utvecklingen av flera (≥2) positiva ö-autoantikroppar som markerar det första stadiet av typ 1-diabetes. Många studier på barn har tittat på strategier för att öka detektion av autoantikroppar på öar med tanke på de höga siffrorna som behövs för att testa om screening på hela populationsnivån. Detta inkluderar inriktning på autoantikroppstestning av personer med typ 1-diabetes: familjehistoria och/eller förhöjd genetisk risk. Att identifiera typ 1-diabetes tidigt är viktigt eftersom det kan minska andelen fall med allvarliga symtom inklusive diabetisk ketoacidos. Detta är kopplat till FDA-godkännandet nyligen av Teplizumab-terapi som syftar till att bromsa utvecklingen av tidig typ 1-diabetes.

Lite är känt om tidig utveckling eller tidig upptäckt av typ 1-diabetes hos vuxna trots att det representerar majoriteten av alla fall. Trots de potentiella fördelarna med preklinisk diagnos av typ 1-diabetes hos barn är mycket lite känt om utvecklingsstadierna för typ 1-diabetes hos vuxna. Därför, som noterades i ett nyligen genomfört möte i styrkommittén för typ 1-diabetesforskning "De optimala strategierna för identifiering av vuxna i riskzonen måste studeras". Detta trots att över hälften av alla fall av typ 1-diabetes utvecklas hos vuxna. Vårt senaste arbete med att undersöka vuxen-debut typ 1-diabetes vid presentationen tyder på att när vuxen-debut typ 1-diabetes fall definieras robust, kännetecken inkluderar hög genetisk risk för typ 1-diabetes, snabb progression av C-peptidförlust och höga (>90 %) frekvenser positivitet för autoantikroppar på öar. Av dessa vuxna autoantikroppspositiva fall var ~60% multi-autoantikroppspositiva. Tidigare litteratur som tyder på att typ 1-diabetes är en mer benign sjukdom hos äldre vuxna återspeglar sannolikt den alltmer erkända felklassificeringen av kliniskt definierade fall av typ 1-diabetes i denna åldersgrupp.

Den höga andelen ö-autoantikroppar vid diagnos och associerad hög genetisk risk i fall av typ 1-diabetes hos vuxna tyder på att målinriktad screening för tidig sjukdom i denna åldersgrupp, med användning av dessa biomarkörer som utförs hos barn, är en möjlighet. Studier som rekryterar första gradens släktingar till individer har inkluderat vuxna (vanligtvis upp till 45 år) som visar att det är möjligt att upptäcka individer med risk för typ 1-diabetes, även om progressionen från stadium 1 till klinisk sjukdom tycks minska med stigande ålder vid upptäckt av autoantikroppar. Men liksom hos barn utvecklas majoriteten av fall av typ 1-diabetes hos vuxna hos personer utan familjehistoria av sjukdomen och därför erbjuder genetisk riskvägd screening en attraktiv alternativ strategi, men forskning om giltigheten av detta tillvägagångssätt saknas.

Lite är känt om tidig utveckling av celiaki hos vuxna. Celiaki upptäcks på samma sätt alltmer hos vuxna men den tidiga utvecklingen av sjukdomen är oklar. Utveckling av celiaki är associerad med en ökad genetisk risk som kan fångas av en genetisk riskpoäng för celiaki. Att känna igen celiaki är svårt, särskilt hos vuxna, och tidig upptäckt har föreslagits vara associerad med förbättrade resultat.

Datauppsättningar med genetik och lagrade prover möjliggör pragmatiska insikter om genomförbarheten av riktad screening för tidig typ 1-diabetes hos vuxna och celiaki.

Utredarna kommer att använda prover som samlats in och lagras i Exeter 10 000 volontärforskningsbank för vuxna (https://exetercrfnihr.org/about/exeter-10000/) som inkluderar ~8 000 deltagare utan diabetes vid rekrytering (median för 10 år sedan) (minst 3 år sedan rekryteringen)). Detta kommer att möjliggöra mätning av ö-autoantikroppar utan behov av ytterligare provtagning. Alla deltagare har tillgänglig genotypdata och har gett tillstånd för Exeter 10 000-teamet att prospektivt få tillgång till sina hälsojournaler. Denna datauppsättning möjliggör en pragmatisk och kostnadseffektiv bedömning av att använda genetisk predisposition för typ 1-diabetes och celiaki för att vägleda testning av ö-autoantikroppar/vävnadstransglutaminas hos vuxna. Detta kommer att ge viktiga pilotdata som kan hjälpa till att vägleda framtida screeningstrategier för att upptäcka preklinisk typ 1-diabetes och celiaki hos vuxna.