Ocena zmian immunologicznych w ewolucji cukrzycy przed typem 1 z początkiem choroby u dorosłych (INCEPTiON)

Wykrycie wczesnych stadiów cukrzycy typu 1 u dzieci jest możliwe i ma pozytywne implikacje dla opieki klinicznej.

Badania dzieci z grupy ryzyka cukrzycy typu 1 od urodzenia wykazały, że autoprzeciwciała wyspowe przeciwko (dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA), insulinie (IAA), transporterowi cynku 8 (ZnT8), antygenowi insulinoma podobnemu do fosfatazy tyrozynowej 2 (IA-2) ))) może rozwinąć się wiele lat przed rozpoznaniem cukrzycy. To sprawia, że ​​autoprzeciwciała przeciwko wyspom są doskonałym biomarkerem wczesnej choroby wraz z rozwojem wielu (≥2) pozytywnych autoprzeciwciał przeciwko wyspom, co oznacza pierwszy etap cukrzycy typu 1. W wielu badaniach na dzieciach analizowano strategie zwiększania wykrywalności autoprzeciwciał wyspowych, biorąc pod uwagę dużą liczbę przeciwciał potrzebnych do przeprowadzenia badań przesiewowych na poziomie całej populacji. Obejmuje to ukierunkowanie na badanie autoprzeciwciał u osób chorych na cukrzycę typu 1: wywiad rodzinny i/lub zwiększone ryzyko genetyczne. Wczesne rozpoznanie cukrzycy typu 1 ma znaczenie, ponieważ może zmniejszyć odsetek przypadków, w których występują ciężkie objawy, w tym cukrzycowa kwasica ketonowa. Wiąże się to z niedawnym zatwierdzeniem przez FDA terapii teplizumabem mającej na celu spowolnienie postępu wczesnej cukrzycy typu 1.

Niewiele wiadomo na temat wczesnego rozwoju lub wczesnego wykrywania cukrzycy typu 1 u dorosłych, mimo że stanowi ona większość wszystkich przypadków. Pomimo potencjalnych korzyści wynikających z przedklinicznego wykrywania cukrzycy typu 1 u dzieci, niewiele wiadomo na temat etapów rozwoju cukrzycy typu 1 u dorosłych. Dlatego też, jak zauważono na niedawnym posiedzeniu Komitetu Sterującego ds. badań nad cukrzycą typu 1, „należy zbadać optymalne strategie identyfikacji osób dorosłych z grupy ryzyka”. Dzieje się tak pomimo tego, że ponad połowa wszystkich przypadków cukrzycy typu 1 rozwija się u dorosłych. Z naszej ostatniej pracy dotyczącej cukrzycy typu 1 występującej w wieku dorosłym w momencie prezentacji wynika, że ​​gdy przypadki cukrzycy typu 1 występującej w wieku dorosłym są dokładnie zdefiniowane, cechy charakterystyczne obejmują wysokie ryzyko genetyczne cukrzycy typu 1, szybki postęp utraty peptydu C i wysoką częstość występowania (>90%). dodatniego wyniku autoprzeciwciał wyspowych. Spośród tych przypadków dorosłych, u których stwierdzono obecność autoprzeciwciał, ~60% było pozytywnych pod względem wielu autoprzeciwciał. Dotychczasowa literatura sugerująca, że ​​cukrzyca typu 1 jest łagodniejszą chorobą u osób starszych, prawdopodobnie odzwierciedla coraz częściej rozpoznawaną błędną klasyfikację klinicznie zdefiniowanych przypadków cukrzycy typu 1 w tej grupie wiekowej.

Wysoki odsetek autoprzeciwciał wyspowych w chwili rozpoznania i związane z nim wysokie ryzyko genetyczne w przypadkach cukrzycy typu 1 o początku w wieku dorosłym sugerują, że w tej grupie wiekowej możliwe są ukierunkowane badania przesiewowe pod kątem wczesnej choroby z wykorzystaniem tych biomarkerów, podobnie jak w przypadku dzieci. Badania, w których uczestniczyli krewni pierwszego stopnia danej osoby, obejmowały osoby dorosłe (zwykle do 45. roku życia), co wykazało, że wykrycie osób zagrożonych cukrzycą typu 1 jest możliwe, nawet jeśli progresja od stadium 1 do choroby klinicznej wydaje się zmniejszona wraz z wiekiem w momencie wykrycia autoprzeciwciał. Jednakże, podobnie jak u dzieci, większość przypadków cukrzycy typu 1 u dorosłych rozwija się u osób bez historii choroby w rodzinie, dlatego badania przesiewowe oparte na ryzyku genetycznym stanowią atrakcyjną alternatywną strategię, ale brakuje badań nad zasadnością tego podejścia.

Niewiele wiadomo na temat wczesnego rozwoju celiakii u dorosłych. Celiakię coraz częściej rozpoznaje się u dorosłych, jednak wczesny rozwój choroby jest niejasny. Rozwój celiakii wiąże się ze zwiększonym ryzykiem genetycznym, które można określić za pomocą oceny ryzyka genetycznego celiakii. Rozpoznanie celiakii jest trudne, zwłaszcza u dorosłych, dlatego sugeruje się, że wczesne wykrycie wiąże się z lepszymi wynikami leczenia.

Zbiory danych zawierające dane genetyczne i przechowywane próbki umożliwiają pragmatyczny wgląd w wykonalność ukierunkowanych badań przesiewowych w kierunku cukrzycy typu 1 i celiakii, która pojawia się we wczesnym wieku dorosłym.

Badacze wykorzystają próbki zebrane i przechowywane w banku badawczym The Exeter obejmującym 10 000 dorosłych ochotników (https://exetercrfnihr.org/about/exeter-10000/), który w chwili rekrutacji obejmuje ~8000 uczestników bez historii cukrzycy (mediana 10 lat temu (minimum 3 lata od rekrutacji)). Umożliwi to pomiar autoprzeciwciał wyspowych bez konieczności pobierania dodatkowej próbki. Wszyscy uczestnicy mają dostępne dane dotyczące genotypów i wyrazili zgodę zespołowi Exeter 10,000 na potencjalny dostęp do ich dokumentacji zdrowotnej. Ten zbiór danych umożliwia pragmatyczną i opłacalną ocenę wykorzystania predyspozycji genetycznych do cukrzycy typu 1 i celiakii w celu ukierunkowania badań autoprzeciwciał wyspowych/transglutaminazy tkankowej u dorosłych. Zapewni to istotne dane pilotażowe, które mogą pomóc w opracowaniu przyszłych strategii badań przesiewowych w celu wykrycia przedklinicznej cukrzycy typu 1 i celiakii u dorosłych.