Valutazione dei cambiamenti immunitari nell'evoluzione del diabete pre-tipo 1 con esordio nell'adulto (INCEPTiON)

Individuare le fasi iniziali del diabete di tipo 1 nei bambini è possibile e ha implicazioni positive per l’assistenza clinica.

Studi condotti su bambini a rischio di diabete di tipo 1 fin dalla nascita hanno dimostrato che gli autoanticorpi anti-insulari contro (decarbossilasi dell'acido glutammico (GADA), insulina (IAA), trasportatore dello zinco 8 (ZnT8), antigene dell'insulinoma 2 anti-tirosina fosfatasi-simile (IA-2) ))) può svilupparsi molti anni prima che venga diagnosticato il diabete. Ciò rende gli autoanticorpi anti-insule un eccellente biomarcatore di malattia precoce con lo sviluppo di più (≥2) autoanticorpi anti-insule positivi che segnano il primo stadio del diabete di tipo 1. Molti studi sui bambini hanno esaminato le strategie per aumentare il rilevamento degli autoanticorpi anti-insule, dati gli elevati numeri necessari per testare lo screening a livello dell’intera popolazione. Ciò include il targeting per i test degli autoanticorpi su soggetti con diabete di tipo 1: storia familiare e/o rischio genetico aumentato. L’identificazione precoce del diabete di tipo 1 è importante in quanto può ridurre la percentuale di casi che presentano sintomi gravi, inclusa la chetoacidosi diabetica. Ciò si aggiunge alla recente approvazione da parte della FDA della terapia con Teplizumab che mira a rallentare la progressione del diabete di tipo 1 precoce.

Si sa poco sullo sviluppo precoce o sull’individuazione precoce dei casi di diabete di tipo 1 negli adulti, nonostante rappresenti la maggioranza di tutti i casi. Nonostante i potenziali benefici del rilevamento preclinico del diabete di tipo 1 nei bambini, si sa molto poco sugli stadi di sviluppo del diabete di tipo 1 negli adulti. Pertanto, come osservato in una recente riunione del comitato direttivo per la ricerca sul diabete di tipo 1, "è necessario studiare le strategie ottimali per l'identificazione degli adulti a rischio". Ciò nonostante oltre la metà di tutti i casi di diabete di tipo 1 si sviluppino negli adulti. Il nostro recente lavoro che esamina il diabete di tipo 1 ad esordio in età adulta alla presentazione suggerisce che quando i casi di diabete di tipo 1 ad esordio in età adulta sono definiti in modo robusto, le caratteristiche includono un elevato rischio genetico del diabete di tipo 1, una rapida progressione della perdita di peptide C e tassi elevati (>90%) di positività agli autoanticorpi insulari. Di questi casi adulti positivi agli autoanticorpi, circa il 60% era positivo a multi-autoanticorpi. La letteratura precedente che suggerisce che il diabete di tipo 1 è una malattia più benigna negli anziani probabilmente riflette la classificazione errata sempre più riconosciuta dei casi di diabete di tipo 1 clinicamente definiti in questa fascia di età.

Gli alti tassi di autoanticorpi anti-insula alla diagnosi e l’elevato rischio genetico associato nei casi di diabete di tipo 1 ad esordio in età adulta suggeriscono che uno screening mirato per la malattia precoce in questa fascia di età, utilizzando questi biomarcatori come avviene nei bambini, è una possibilità. Gli studi che hanno reclutato parenti di primo grado di individui hanno incluso adulti (tipicamente fino a 45 anni di età) dimostrando che il rilevamento di individui a rischio di diabete di tipo 1 è possibile, anche se la progressione dallo stadio 1 alla malattia clinica appare ridotta con l’aumentare dell’età al rilevamento degli autoanticorpi. Tuttavia, come nei bambini, la maggior parte dei casi di diabete di tipo 1 negli adulti si sviluppa in soggetti senza una storia familiare della malattia e quindi lo screening guidato dal rischio genetico offre un’interessante strategia alternativa, ma mancano ricerche sulla validità di questo approccio.

Poco si sa sullo sviluppo precoce della malattia celiaca negli adulti. Allo stesso modo la celiachia è sempre più riconosciuta negli adulti, ma lo sviluppo precoce della malattia non è chiaro. Lo sviluppo della malattia celiaca è associato a un aumento del rischio genetico che può essere rilevato da un punteggio di rischio genetico celiaco. Il riconoscimento della malattia celiaca è difficile soprattutto negli adulti ed è stato suggerito che la diagnosi precoce sia associata a risultati migliori.

I set di dati con genetica e campioni archiviati consentono approfondimenti pragmatici sulla fattibilità di uno screening mirato per il diabete di tipo 1 ad esordio precoce in età adulta e la celiachia.

Gli investigatori utilizzeranno campioni raccolti e archiviati nella banca di ricerca di volontari adulti di Exeter 10.000 (https://exetercrfnihr.org/about/exeter-10000/) che include circa 8.000 partecipanti senza storia di diabete al momento del reclutamento (una mediana di 10 anni fa (minimo 3 anni dall'assunzione)). Ciò consentirà la misurazione degli autoanticorpi insulari senza la necessità di ulteriore raccolta di campioni. Tutti i partecipanti hanno a disposizione dati sul genotipo e hanno dato il permesso al team di Exeter 10.000 di accedere in modo prospettico alle loro cartelle cliniche. Questo set di dati consente una valutazione pragmatica ed economicamente vantaggiosa dell’utilizzo della predisposizione genetica al diabete di tipo 1 e alla celiachia per guidare i test sugli autoanticorpi insulari/transglutaminasi tissutale negli adulti. Ciò fornirà dati pilota vitali che potranno aiutare a guidare le future strategie di screening per individuare il diabete di tipo 1 preclinico e la malattia celiaca negli adulti.