Evaluatie van immuunveranderingen in de evolutie van pre-type 1-diabetes bij aanvang van volwassenen (INCEPTiON)

Het opsporen van de vroege stadia van diabetes type 1 bij kinderen is mogelijk en heeft positieve implicaties voor de klinische zorg.

Uit onderzoeken bij kinderen met een risico op diabetes type 1 vanaf de geboorte is gebleken dat auto-antilichamen tegen eilandjes (glutaminezuurdecarboxylase (GADA), insuline (IAA), zinktransporter 8 (ZnT8), antityrosinefosfatase-achtiginsulineoma-antigeen 2 (IA-2) ))) kan zich vele jaren ontwikkelen voordat diabetes wordt gediagnosticeerd. Dit maakt auto-antilichamen tegen eilandjes een uitstekende biomarker voor vroege ziekte, waarbij de ontwikkeling van meerdere (≥2) positieve auto-antilichamen tegen eilandjes de eerste fase van diabetes type 1 markeert. In veel onderzoeken bij kinderen is gekeken naar strategieën om de detectie van auto-antilichamen op eilandjes te vergroten, gezien de hoge aantallen die nodig zijn om screening op het niveau van de hele populatie te testen. Dit omvat het targeten op het testen van auto-antilichamen bij mensen met type 1-diabetes: familiegeschiedenis en/of verhoogd genetisch risico. Het vroegtijdig identificeren van diabetes type 1 is van belang omdat het het aantal gevallen met ernstige symptomen, waaronder diabetische ketoacidose, kan verminderen. Dit gaat gepaard met de recente goedkeuring door de FDA van Teplizumab-therapie, met als doel de progressie van vroege type 1-diabetes te vertragen.

Er is weinig bekend over de vroege ontwikkeling of vroege detectie van type 1-diabetes bij volwassenen, ondanks dat dit de meerderheid van alle gevallen vertegenwoordigt. Ondanks de potentiële voordelen van preklinische detectie van type 1-diabetes bij kinderen is er zeer weinig bekend over de ontwikkelingsstadia van type 1-diabetes bij volwassenen. Daarom, zoals opgemerkt in een recente bijeenkomst van de stuurgroep voor diabetesonderzoek, "moeten de optimale strategieën voor de identificatie van risicovolle volwassenen worden bestudeerd". Dit ondanks het feit dat meer dan de helft van alle gevallen van type 1-diabetes zich bij volwassenen ontwikkelt. Ons recente werk waarin diabetes type 1 bij volwassenen wordt onderzocht bij de presentatie suggereert dat wanneer gevallen van diabetes type 1 op volwassen leeftijd robuust worden gedefinieerd, de kenmerken een hoog genetisch risico op diabetes type 1, snelle progressie van C-peptideverlies en hoge (> 90%) percentages omvatten. van de positiviteit van auto-antilichamen op eilandjes. Van deze auto-antilichaam-positieve gevallen bij volwassenen was ~60% multi-auto-antilichaam-positief. Eerdere literatuur die suggereert dat diabetes type 1 een meer goedaardige ziekte is bij oudere volwassenen, weerspiegelt waarschijnlijk de steeds meer erkende misclassificatie van klinisch gedefinieerde gevallen van type 1 diabetes in deze leeftijdsgroep.

De hoge aantallen auto-antilichamen op eilandjes bij de diagnose en het daarmee gepaard gaande hoge genetische risico bij gevallen van diabetes type 1 op volwassen leeftijd suggereren dat gerichte screening op vroege ziekte in deze leeftijdsgroep, met behulp van deze biomarkers zoals uitgevoerd bij kinderen, een mogelijkheid is. Studies waarbij eerstegraads familieleden van individuen werden gerekruteerd, omvatten volwassenen (doorgaans tot 45 jaar oud), waaruit blijkt dat detectie van individuen met een risico op diabetes type 1 mogelijk is, zelfs als de progressie van stadium 1 naar klinische ziekte verminderd lijkt met toenemende leeftijd bij detectie van auto-antilichamen. Echter, net als bij kinderen, ontwikkelt het merendeel van de gevallen van diabetes type 1 bij volwassenen zich bij mensen zonder een familiegeschiedenis van de ziekte. Daarom biedt genetische risicogestuurde screening een aantrekkelijke alternatieve strategie, maar onderzoek naar de validiteit van deze aanpak ontbreekt.

Er is weinig bekend over de vroege ontwikkeling van coeliakie bij volwassenen. Coeliakie wordt eveneens steeds vaker onderkend bij volwassenen, maar de vroege ontwikkeling van de ziekte is onduidelijk. De ontwikkeling van coeliakie gaat gepaard met een verhoogd genetisch risico, dat kan worden vastgelegd in een genetische risicoscore voor coeliakie. Herkenning van coeliakie is moeilijk, vooral bij volwassenen, en er wordt gesuggereerd dat vroege detectie geassocieerd is met betere resultaten.

Datasets met genetica en opgeslagen monsters maken pragmatische inzichten mogelijk in de haalbaarheid van gerichte screening op diabetes type 1 en coeliakie op jonge leeftijd.

De onderzoekers zullen monsters gebruiken die zijn verzameld en opgeslagen in de Exeter 10.000 onderzoeksbank voor volwassen vrijwilligers (https://exetercrfnihr.org/about/exeter-10000/), die ongeveer 8000 deelnemers omvat zonder voorgeschiedenis van diabetes bij de rekrutering (een mediaan van 10 jaar geleden). (minimaal 3 jaar sinds aanwerving)). Hierdoor wordt het meten van auto-antilichamen op eilandjes mogelijk zonder dat extra monsterafname nodig is. Alle deelnemers beschikken over genotypegegevens en hebben het Exeter 10.000-team toestemming gegeven om prospectief toegang te krijgen tot hun gezondheidsdossiers. Deze dataset maakt een pragmatische en kosteneffectieve beoordeling mogelijk van het gebruik van genetische aanleg voor diabetes type 1 en coeliakie als leidraad voor het testen van eilandjes-autoantilichamen/weefsel-transglutaminase bij volwassenen. Dit zal essentiële pilotgegevens opleveren die kunnen helpen bij toekomstige screeningstrategieën voor het opsporen van preklinische diabetes type 1 en coeliakie bij volwassenen.