Evaluering av immunforandringer i utviklingen av pretype 1-diabetes med voksendebut (INCEPTiON)

Å oppdage tidlige stadier av type 1 diabetes hos barn er mulig og har positive implikasjoner for klinisk behandling.

Studier som følger barn med risiko for diabetes type 1 fra fødselen har vist at øy-autoantistoffer mot (glutaminsyredekarboksylase (GADA), insulin (IAA), sinktransporter 8 (ZnT8), antityrosinfosfatase-lignende insulinomantigen 2 (IA-2) ))) kan utvikle seg mange år før diabetes blir diagnostisert. Dette gjør øy-autoantistoffer til en utmerket biomarkør for tidlig sykdom med utvikling av flere (≥2) positive øy-autoantistoffer som markerer det første stadiet av type 1-diabetes. Mange studier på barn har sett på strategier for å øke deteksjon av autoantistoff på øyer gitt de høye tallene som trengs for å teste om screening på hele populasjonsnivå. Dette inkluderer målretting for autoantistofftesting av de med type 1 diabetes: familiehistorie og/eller økt genetisk risiko. Å identifisere type 1-diabetes tidlig er viktig, da det kan redusere andelen tilfeller med alvorlige symptomer, inkludert diabetisk ketoacidose. Dette er koblet til nylig FDA-godkjenning av Teplizumab-behandling med sikte på å bremse utviklingen av tidlig type 1-diabetes.

Lite er kjent om tidlig utvikling eller tidlig påvisning av type 1-diabetes hos voksne til tross for at det representerer flertallet av alle tilfeller. Til tross for de potensielle fordelene med preklinisk type 1-diabetes påvisning hos barn er svært lite kjent om stadiene i utviklingen av type 1-diabetes hos voksne. Derfor, som nevnt i et nylig møte i styringskomitéen for type 1-diabetesforskning: "De optimale strategiene for identifisering av voksne i risikogruppen må studeres". Dette til tross for at over halvparten av alle type 1 diabetestilfeller utvikler seg hos voksne. Vårt nylige arbeid med å undersøke voksendebut type 1 diabetes ved presentasjonen tyder på at når voksendebut type 1 diabetes tilfeller er definert robust, inkluderer kjennetegn høy genetisk risiko for type 1 diabetes, rask progresjon av C-peptidtap og høye (>90 %) rater av øy-autoantistoff-positivitet. Av disse voksne autoantistoff-positive tilfellene var ~60 % multi-autoantistoff-positive. Tidligere litteratur som antyder at type 1-diabetes er en mer godartet sykdom hos eldre voksne, reflekterer sannsynligvis den stadig mer anerkjente feilklassifiseringen av klinisk definerte tilfeller av type 1-diabetes i denne aldersgruppen.

Den høye forekomsten av øy-autoantistoffer ved diagnose og assosiert høy genetisk risiko i tilfeller av type 1-diabetes hos voksne antyder at målrettet screening for tidlig sykdom i denne aldersgruppen, ved å bruke disse biomarkørene som utført hos barn, er en mulighet. Studier som rekrutterer førstegradsslektninger til individer har inkludert voksne (typisk opp til 45 år) som viser påvisning av individer med risiko for type 1 diabetes er mulig, selv om progresjon fra stadium 1 til klinisk sykdom ser ut til å reduseres med økende alder ved påvisning av autoantistoff. Som hos barn utvikler imidlertid flertallet av type 1-diabetestilfellene hos voksne de uten en familiehistorie med sykdommen, og derfor tilbyr genetisk risikoveiledet screening en attraktiv alternativ strategi, men forskning på gyldigheten av denne tilnærmingen mangler.

Lite er kjent om tidlig utvikling av cøliaki hos voksne. Cøliaki er på samme måte i økende grad anerkjent hos voksne, men den tidlige utviklingen av sykdommen er uklar. Utvikling av cøliaki er assosiert med økt genetisk risiko som kan fanges opp av en genetisk risikoscore for cøliaki. Gjenkjennelse av cøliaki er vanskelig, spesielt hos voksne, og tidlig oppdagelse har blitt antydet å være assosiert med forbedrede resultater.

Datasett med genetikk og lagrede prøver tillater pragmatisk innsikt i gjennomførbarheten av målrettet screening for tidlig voksendebut type 1 diabetes og cøliaki.

Etterforskerne vil bruke prøver samlet inn og lagret i Exeter 10 000 frivillige forskningsbank for voksne (https://exetercrfnihr.org/about/exeter-10000/) som inkluderer ~8000 deltakere uten diabetes ved rekruttering (median for 10 år siden) (minimum 3 år siden rekruttering)). Dette vil tillate måling av autoantistoff på øyene uten behov for ytterligere prøvetaking. Alle deltakere har tilgjengelige genotypedata og har gitt tillatelse til at Exeter 10 000-teamet kan prospektivt få tilgang til helsejournalene deres. Dette datasettet tillater en pragmatisk og kostnadseffektiv vurdering av bruk av genetisk disposisjon for type 1 diabetes og cøliaki for å veilede testing av øy-autoantistoff/vev-transglutaminase hos voksne. Dette vil gi viktige pilotdata som kan hjelpe med å veilede fremtidige screeningsstrategier for å oppdage preklinisk type 1 diabetes og cøliaki hos voksne.