Tutkimus MCLA-129:stä yhdistettynä befotertinibiin pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, jossa on EGFR-herkkä mutaatio

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18-75 vuotta.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, joka ei sovellu radikaalikirurgiseen tai sädehoitoon, ja sisältää EGFR-eksonin 19 deleetiota tai eksonin 21 L858R-mutaatiota (joko yksin tai yhdessä muiden EGFR-mutaatioiden kanssa) NSCLC:ssä, joka on arvioitu geneettisellä testauksella.
• Osa 1: Potilailla, joilla on edennyt NSCLC, on oltava etenevä tai intoleranssi tai heillä on oltava tavanomaisen hoidon hylkääminen (befotertinibillä hoidetuilla potilailla sairaus on etenevä).

• Osassa 2 kukin kohortti määritellään seuraavasti:

  • Kohortti A: Aiemmin diagnosoidut EGFR-herkät mutaatiot ja ei systeemistä kasvainhoitoa paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC:n vuoksi.
  • Kohortti B: Pitkälle edenneet NSCLC-potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu EGFR-herkkiä mutaatioita ja kolmannen sukupolven EGFR-TKI-resistenssi.
  • Kohortti C: Pitkälle edenneet NSCLC-potilaat, joilla oli aiemmin diagnosoitu EGFR-herkät mutaatiot ja ensimmäinen tai toinen EGFR-TKI-resistenssi.

B- ja C-kohorttien potilaiden on myös vastustettava platinaa sisältävää kemoterapiaa, tai intoleranssi tai hylkääminen.

•Osan 1 annoskorotusvaiheen potilailla on oltava arvioitavissa olevia sairauksia ja muilla mitattavissa olevia sairauksia RECIST V1.1 -määritelmän mukaisesti.

Huomautus: Valittujen kohdeleesioiden on täytettävä jompikumpi kahdesta kriteeristä: 1) ei aikaisempaa paikallista hoitoa tai 2) myöhempi eteneminen edellisellä paikallisella hoitoalueella RECIST V1.1 -määrityksen mukaisesti.

• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet ovat 0-1.
• Odotettu elossaoloaika on ≥3 kuukautta.
• Tietyt elinjärjestelmän toiminnot (ilman verensiirtoa, veren komponenttien käyttöä tai G-CSF-tukea 14 päivän sisällä ennen testausta), kuten alla on määritelty:

o Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l oVerihiutalemäärä (PLT)≥100×10^9/l oHemoglobiini (HB)≥10g/dl oSeerumin albumiini ≥30g/l oKokonaisbilirubiini≤1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) oAlaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaatti aminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN o Kreatiniini ≤ 1,5 × ULN. Jos kreatiniini on > 1,5 × ULN, Kreatiniinipuhdistuma on ≥50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla laskettuna tai virtsan kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min 24 tunnin sisällä mitattuna, potilaat voidaan silti ottaa mukaan.

• Halukas ja kykenevä seuraamaan koe- ja seurantamenettelyjä.
• Pystyy ymmärtämään oikeudenkäynnin luonteen ja allekirjoittamaan vapaaehtoisesti kirjallisen suostumuslomakkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Tietyn tutkimuslääkkeen tai antineoplastisen aineen käyttö 14 vuorokauden tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa (Pidemmillä lääkkeillä vaaditaan enintään 4 viikkoa viimeisestä annosta; 6 viikkoa kemoterapiaan, jolla on viivästynyt toksisuus, kuten nitrosourea tai mitomysiini C).
• Suuren leikkauksen ja sädehoidon suorittaminen (paitsi fokaalinen palliatiivinen sädehoito vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä antoa) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä antoa.
• Osan 2 ja 2 annoksen laajennusvaiheessa: on aiemmin saanut systeemistä kasvainten vastaista hoitoa yli kolme riviä (pois lukien ylläpitohoito).
• Aiemmin saanut EGFR/c-Met-bispesifisiä vasta-ainelääkkeitä (kuten JNJ-61186372, EMB-01 tai GB263T) hoitoon.
• Ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa aikaisemmat hoitoon liittyvät toksiset reaktiot eivät lieventyneet tasolle 1 tai alle (CTCAE 5.0 -standardi), lukuun ottamatta hiustenlähtöä.
• Muilla pahanlaatuisilla kasvaimilla viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta syöpiä, jotka ovat parantuneet merkittävästi tai jotka voidaan parantaa fokusoivasti, esim. ihon basosquamous karsinooma, kohdunkaulan karsinooma in situ tai in situ rintasyöpä.
• Primaarinen keskushermoston pahanlaatuinen kasvain, aivokalvon etäpesäke tai aivometastaasi, johon liittyy selkäytimen kompressio, tai aivoverenvuodon riski tai oireinen aivometastaasi tai epästabiili aivometastaasi, joka vaatii steroideja ja/tai nestehukkaa kallonsisäisen paineen alentamiseksi 2 viikkoa ennen ilmoittautumista ( Ryhmään voidaan sisällyttää henkilöt, joilla on aivometastaaseja ja jotka ovat oireettomia tai stabiileja yli 2 viikkoa hoidon jälkeen ja jotka eivät tarvitse steroideja ja/tai nestehukkaa kallonsisäisen paineen alentamiseksi).

• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Valtimotromboembolia, syvä laskimotukos tai keuhkoembolia, joka on diagnosoitu 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Ei-obstruktiiviset katetriin liittyvät hyytymät ja muut kliinisesti merkityksettömät tromboosi eivät sisälly poissulkemiskriteereihin. Potilaiden, joilla on ollut tähän liittyvä tromboosi, joka on diagnosoitu 3 kuukautta sitten, on oltava kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikon ajan ennen ensimmäistä antoa.
  • Jos sinulla on jokin seuraavista sairaushistoriasta 6 kuukauden sisällä ennen tutkittavan lääkkeen ensimmäistä antoa: sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitus tai mikä tahansa akuutti sepelvaltimooireyhtymä.
  • Epänormaali EKG-korjattu QT-aika (QTcF) levossa seulontajakson aikana. Uudelleenmittaus tehdään kahdesti yli 5 minuutin välein. Keskimääräinen QTcF 3 kertaa EKG-tarkastuksessa: miehet: ≥ 450 ms ja naiset: ≥ 470 ms. Kliinisesti merkitsevällä epänormaalilla sydämen sykkeellä, johtuminen ja EKG muodostuvat levossa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen johtumiskatkos, toisen asteen johtumiskatkos ja PR-väli > 250 ms, kaksoislaki, kolmoislaki, preexcitaatio-oireyhtymä jne.
  • Heikosti hallinnassa oleva verenpainetauti tutkijan mielestä (systolinen verenpaine > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg).
  • New York Heart Associationin asteen III-IV sydämen vajaatoiminta tai sairaalahoito kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan vuoksi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
  • Perikardiitti/kliinisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio.
  • Kardiomyopatia.
  • kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö, kuten tutkijat uskovat.
• Aktiivinen hepatiitti B (hepatiitti B pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen ja seerumin HBV DNA:n kvantitatiiviset tulokset yli tunnistusrajan), hepatiitti C -viruksen vasta-aine, HIV-vasta-aine ja treponema pallidum -vasta-ainepositiivinen (potilaat, joilla on ollut HCV ja joilla on tutkimukseen voidaan valita ne, joiden kuppatiitteri on negatiivinen, ja joiden laboratoriotestitulokset osoittavat, että HCV-RNA on kvantifioinnin alarajan alapuolella.
• Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus tai säteilykeuhkokuume, joka vaatii pitkäaikaista steroidien tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttöä viimeisen vuoden aikana.
• Potilaat, joilla on aktiivinen maha-suolikanavan (GI) sairaus tai maha-suolikanavan perforaatioriski tai muita sairauksia, jotka häiritsevät merkittävästi tutkittavien lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä. Mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavaa lääkettä, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu, suolen tukos, tulehduksellinen suolistosairaus tai laaja suolen resektio jne.
• Nykyinen vakava sairaus tai lääketieteellinen tila, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon aktiivinen infektio, hallitsematon keuhkopussin tai vatsan effuusio ja kliinisesti merkittävät keuhko-, aineenvaihdunta- tai psykiatriset häiriöt.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, raskaana olevat tai imettävät naiset, joiden raskaustesti on positiivinen 7 päivää ennen hoitoa, ja miehet ja naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä tai joilla on synnytyssuunnitelma hoidon aikana ja 3 kuukauden kuluessa hoidon päättymisestä.
• Koehenkilöt, joilla on ollut allergioita tai epäiltyjä allergisia oireita tutkimuslääkkeelle MCLA-129, befotertinibille tai jollekin kummankin tutkimuslääkkeen aineosalle (katso tutkijan esite).
• Viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa se on tällä hetkellä käytössä tai se on yhdistettävä voimakkaiden CYP3A:n estäjien tai indusoijien kanssa tutkimusjakson aikana.
• Koehenkilöt, jotka käyttävät edelleen varfariinia 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa (pienimolekyylipainoinen hepariininatrium on sallittu).
• Potilaat, jotka noudattavat huonosti, eivät pysty tai eivät halua seurata protokollassa lueteltuja tutkimus- ja/tai seurantamenetelmiä tai jotka eivät tutkijan mielestä sovellu osallistumaan tähän tutkimukseen.