EGFR感受性変異を有する進行性非小細胞肺がんの治療におけるMCLA-129とBefotertinibの併用の研究

包含基準:

• 年齢は18歳から75歳まで。
• 根治手術や放射線療法に適さない局所進行性または転移性NSCLCが組織学的または細胞学的に確認され、遺伝子検査によって評価されたNSCLCにEGFRエクソン19欠失またはエクソン21 L858R変異（単独または他のEGFR変異との組み合わせ）が存在する。
• パート 1: 進行性 NSCLC 患者は、進行しているか不耐症であるか、標準治療を拒否されている必要があります (Befotertinib で治療された被験者は疾患が進行している必要があります)。

• パート 2 では、各コホートは次のように定義されます。

  • コホートA：以前にEGFR感受性変異と診断されており、局所進行または転移性NSCLCに対する全身抗腫瘍療法は受けていない。
  • コホートB：以前にEGFR感受性変異と診断され、第3世代EGFR-TKI耐性を有する進行性NSCLC患者。
  • コホートC：以前にEGFR感受性変異および1回目または2回目のEGFR-TKI耐性があると診断されていた進行NSCLC患者。

コホート B および C の患者は、プラチナ含有化学療法に対する抵抗性、不耐性、または拒絶反応も持っている必要があります。

•パート 1 の用量漸増段階の患者は評価可能な疾患を有している必要があり、その他の患者は RECIST V1.1 の定義に定義されている測定可能な疾患を有している必要があります。

注: 選択した標的病変は、2 つの基準のいずれかを満たしている必要があります: 1) 過去に局所治療を受けていない、または 2) RECIST V1.1 によって決定された、以前の局所治療領域内でその後の進行。

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス スコアは 0 ～ 1 です。
• 予想生存期間は 3 か月以上です。
• 以下に定義されているように、特定の臓器系機能がある場合（検査前 14 日以内に輸血、血液成分の使用、または G-CSF サポートなし）。

o好中球絶対数（ANC）≧1.5×10^9/L o 血小板数（PLT）≧100×10^9/L o ヘモグロビン（HB）≧10 g/dL o 血清アルブミン≧30 g/L o 総ビリルビン≦正常値（ULN）の上限の1.5倍 o アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3×ULN oクレアチニン≤1.5×ULN。クレアチニンが>1.5×ULNの場合、 クレアチニン クリアランスが Cockcroft-Gault 式で計算して 50 mL/分以上、または測定して 24 時間以内の尿中クレアチニン クリアランスが 50 mL/分以上の場合でも、患者は登録できます。

• 治験およびフォローアップ手順に従う意欲と能力がある。
• 治験の性質を理解し、書面によるインフォームドコンセントフォームに自発的に署名することができる。

除外基準:

• 治験薬の初回投与前に、14日または5半減期（いずれか長い方）以内に特定の治験薬または抗悪性腫瘍剤を使用した場合（半減期が長い薬の場合は最終投与から最大4週間、6週間）ニトロソ尿素やマイトマイシン C などの遅発性毒性を伴う化学療法の場合）。
• -初回投与前4週間以内に大規模な手術および放射線療法（初回投与の少なくとも2週間前までの局所緩和放射線療法を除く）を実施。
• パート2およびパート2の用量延長段階の場合：以前に3ラインを超える全身抗腫瘍療法を受けている（維持療法を除く）。
• 以前に治療のためにEGFR/c-Met二重特異性抗体薬（JNJ-61186372、EMB-01、またはGB263Tなど）を受けている。
• 治験薬の最初の投与前に、以前の治療に関連した毒性反応は、脱毛を除いてレベル 1 以下（CTCAE 5.0 基準）まで軽減されませんでした。
• 過去 3 年間に他の悪性腫瘍に罹患した場合。ただし、大幅に治癒した癌、または局所的に治癒できる癌は除く。 皮膚の基底扁平上皮がん、子宮頸部上皮内がん、または上皮内乳がん。
• -中枢神経系の原発性悪性腫瘍、髄膜転移、または脊髄圧迫を伴う脳転移、または脳出血のリスク、または症候性脳転移、または登録2週間前に頭蓋内圧を下げるためにステロイドおよび/または脱水を必要とする不安定な脳転移（治療後2週間以上無症候性または安定しており、頭蓋内圧を下げるためにステロイドや脱水症状を必要としない脳転移患者もグループに含めることができます。

• 以下を含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な心血管障害を有する：

  • -治験薬の初回投与前3か月以内に動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症または肺塞栓症と診断された。 非閉塞性カテーテル関連の血栓およびその他の臨床的に無関係な血栓症は、除外基準には含まれない。 3か月前に診断された関連血栓症の病歴のある患者は、初回投与前に少なくとも4週間臨床的に安定していなければなりません。
  • -治験薬の初回投与前6か月以内に以下の病歴のいずれかを有する：心筋梗塞、不安定狭心症、脳卒中、一過性虚血発作、冠動脈または末梢動脈バイパス、または急性冠症候群。
  • 異常な心電図がある場合、スクリーニング期間中の安静時の修正 QT 間隔 (QTcF)。 再測定は5分以上の間隔で2回行います。 3 回の ECG 検査の平均 QTcF: 男性: ≥ 450 ミリ秒、女性: ≥ 470 ミリ秒。 臨床的に重大な異常な心拍数、伝導、および安静時の ECG フォームを伴う。 完全な左脚ブロック、三次伝導ブロック、二次伝導ブロック、および PR 間隔 > 250 ミリ秒、二重法則、三重法則、前興奮症候群など。
  • 研究者の意見では、高血圧のコントロールが不十分である（収縮期血圧＞180mmHg、または拡張期血圧＞100mmHg）。
  • -ニューヨーク心臓協会グレードIII〜IVのうっ血性心不全、または治験薬の最初の投与前6か月以内のうっ血性心不全による入院。
  • 心膜炎/臨床的に重大な心膜液貯留。
  • 心筋症。
  • 研究者らは、臨床的に重大な心血管障害があると考えています。
• 活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性、血清HBV DNA定量結果が検出限界以上）、C型肝炎ウイルス抗体、HIV抗体、梅毒トレポネーマ抗体陽性（HCVの既往歴があり、抗ウイルス治療を完了し、臨床検査結果でHCV-RNAが定量下限未満であることが研究対象者として選択可能（梅毒力価検査が陰性の者も選択可能）。
• 過去1年間にステロイドまたは他の免疫抑制剤の長期使用を必要とする薬剤性間質性肺疾患または放射線肺炎を含む間質性肺疾患の患者。
• -活動性の胃腸（GI）疾患、またはGI穿孔のリスクのある被験者、あるいは治験薬の吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げる他の疾患を患っている被験者。 経口薬を服用できない、制御できない吐き気や嘔吐、腸閉塞、炎症性腸疾患、または広範な腸切除などが含まれますが、これらに限定されません。
• 現在の重篤な疾患または病状には、制御不能な活動性感染症、制御不能な胸水または腹水、臨床的に重大な肺障害、代謝障害、または精神障害が含まれますが、これらに限定されません。
• 妊娠の可能性のある女性、治療7日前に妊娠検査陽性となった妊婦または授乳中の女性、効果的な避妊手段を取ることを望まない、または治療中および治療終了後3か月以内の出産計画を立てていない男性および女性。
• -治験薬MCLA-129、Befotertinib、または両方の治験薬の成分に対するアレルギーの既往歴またはアレルギー症状が疑われる被験者（治験責任医師のパンフレットを参照）。
• 治験薬の最初の投与前 1 週間以内に、治験薬が現在使用されているか、または治験期間中に CYP3A 強力な阻害剤または誘導剤と組み合わせる必要がある。
• 最初の投与前7日以内に依然としてワルファリンを使用している被験者（低分子量ヘパリンナトリウムは許可されています）。
• 患者のコンプライアンスが不十分、治験実施計画書に記載されている研究および/またはフォローアップ手順に従うことができない、または従うことを望まない、または治験責任医師の意見によりこの治験に参加するのは不適当であると判断した患者。