Studie MCLA-129 v kombinaci s befotertinibem v léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic s EGFR citlivou mutací

Kritéria pro zařazení:

• Věk od 18 do 75 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující NSCLC, který není vhodný pro radikální operaci nebo radioterapii, a obsahuje deleci exonu 19 EGFR nebo mutaci exonu 21 L858R (buď samostatně nebo v kombinaci s jinými mutacemi EGFR) u NSCLC hodnoceného genetickým vyšetřením.
• Pro část 1: pacienti s pokročilým NSCLC musí mít progresi, intoleranci nebo odmítnutí standardní terapie (u pacientů léčených befotertinibem musí být progrese onemocnění).

• Pro část 2 je každá kohorta definována takto:

  • Kohorta A: Dříve diagnostikované mutace citlivé na EGFR a žádná systémová protinádorová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC.
  • Kohorta B: Pacienti s pokročilým NSCLC s dříve diagnostikovanými mutacemi citlivými na EGFR a rezistencí na EGFR-TKI třetí generace.
  • Kohorta C: Pacienti s pokročilým NSCLC, u kterých byla dříve diagnostikována mutace senzitivní na EGFR a první nebo druhá rezistence na EGFR-TKI.

Pacienti v kohortách B a C musí také rezistence nebo intolerance nebo odmítnutí chemoterapie obsahující platinu.

•Pacienti ve fázi eskalace dávky v Části 1 musí mít vyhodnotitelná onemocnění a ostatní musí mít měřitelná onemocnění, jak je definováno v definici RECIST V1.1.

Poznámka: Vybrané cílové léze musí splňovat jedno ze dvou kritérií: 1) žádná předchozí lokální léčba nebo 2) následná progrese v oblasti předchozí lokální léčby, jak je stanoveno v RECIST V1.1.

• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) jsou 0-1.
• Očekávané přežití je ≥ 3 měsíce.
• S určitými funkcemi orgánového systému (bez transfuze, použití krevních složek nebo podpory G-CSF během 14 dnů před testováním), jak je definováno níže:

oAbsolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×10^9/l o Počet krevních destiček (PLT)≥100×10^9/L oHemoglobin (HB)≥10 g/dl oSérový albumin≥30 g/l oCelkový bilirubin≤1,5násobek horní hranice normální (ULN) oAlaninaminotransferáza (ALT) a aspartát aminotransferáza (AST) ≤3×ULN oKreatinin≤1,5×ULN.Pokud je kreatinin >1,5×ULN, clearance kreatininu je ≥ 50 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo clearance kreatininu v moči ≥ 50 ml/min během 24 hodin, jak bylo naměřeno, pacienti mohou být stále zařazeni.

• Ochotný a schopný sledovat zkušební a následné postupy.
• Schopnost porozumět povaze zkoušky a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Užívání určitého hodnoceného léčiva nebo antineoplastika během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před prvním podáním hodnoceného léčiva (U léčiv s delším poločasem rozpadu je potřeba maximálně 4 týdny od posledního podání; 6 týdnů pro chemoterapii se zpožděnou toxicitou, jako je Nitroso urea nebo Mitomycin C).
• Provedení velkého chirurgického zákroku a radioterapie (kromě fokální paliativní radioterapie alespoň 2 týdny před prvním podáním) do 4 týdnů před prvním podáním.
• Pro fázi prodloužení dávky v části 2 a části 2: předtím, než jste podstoupili systémovou protinádorovou léčbu přesahující tři linie (kromě udržovací léčby).
• Dříve dostávali k léčbě bispecifické protilátky proti EGFR/c-Met (jako je JNJ-61186372, EMB-01 nebo GB263T).
• Před prvním podáním studovaného léčiva se předchozí toxické reakce související s léčbou nezmírnily na úroveň 1 nebo nižší (standard CTCAE 5.0), s výjimkou vypadávání vlasů.
• S jinými zhoubnými nádory v posledních 3 letech, kromě nádorů, které byly významně vyléčeny nebo mohou být vyléčeny fokálně, např. bazoskvamózní karcinom kůže, karcinom cervixu in situ nebo in situ karcinom prsu.
• Primární maligní nádor centrálního nervového systému, meningeální metastáza nebo metastáza do mozku s kompresí míchy nebo riziko mozkového krvácení nebo symptomatická mozková metastáza nebo nestabilní mozková metastáza vyžadující steroidy a/nebo dehydrataci ke snížení intrakraniálního tlaku 2 týdny před zařazením ( do skupiny mohou být zařazeni jedinci s mozkovými metastázami, kteří jsou asymptomatičtí nebo stabilní déle než 2 týdny po léčbě a nepotřebují steroidy a/nebo dehydrataci ke snížení intrakraniálního tlaku).

• S klinicky významnou kardiovaskulární poruchou, včetně, ale bez omezení na:

  • Arteriální tromboembolismus, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie diagnostikované do 3 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku. Neobstrukční sraženina související s katétrem a jiná klinicky irelevantní trombóza nejsou zahrnuty do vylučovacích kritérií. Pacienti s anamnézou související trombózy diagnostikované před 3 měsíci musí být klinicky stabilní po dobu nejméně 4 týdnů před prvním podáním.
  • S některou z následujících anamnéz během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, bypass koronární nebo periferní tepny nebo jakýkoli akutní koronární syndrom.
  • S abnormálním EKG korigovaným QT intervalem (QTcF) v klidu v období screeningu. Přeměření se provádí dvakrát v intervalech delších než 5 minut. Pro průměrné QTcF 3krát EKG inspekce: muž: ≥ 450 ms, a žena: ≥ 470 ms. Při klinicky významné abnormální srdeční frekvenci, vedení a EKG formě v klidu, např. úplná blokáda levého raménka, blokáda převodu 3. stupně, blokáda vedení 2. stupně a interval PR > 250 ms, dvojitý zákon, trojitý zákon, preexcitační syndrom atd.
  • Špatně kontrolovaná hypertenze podle názoru zkoušejícího (systolický krevní tlak > 180 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).
  • Městnavé srdeční selhání stupně III-IV podle New York Heart Association nebo hospitalizace v důsledku městnavého srdečního selhání během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku.
  • Perikarditida/klinicky významný perikardiální výpotek.
  • Kardiomyopatie.
  • klinicky významné kardiovaskulární poruchy, jak věřili výzkumníci.
• Aktivní hepatitida B (povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní a kvantitativní výsledky sérové ​​HBV DNA vyšší nebo rovné detekčnímu limitu), pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C, HIV a treponema pallidum (jedinci, kteří mají v anamnéze HCV a mají dokončenou antivirovou léčbu a jejichž výsledky laboratorních testů ukazují, že HCV-RNA je pod spodní hranicí stanovitelnosti, mohou být vybráni do studie; mohou být vybráni ti, kteří mají negativní test na titr syfilis).
• Pacienti s intersticiální plicní nemocí, včetně intersticiální plicní nemoci vyvolané léky nebo radiační pneumonie vyžadující dlouhodobé užívání steroidů nebo jiných imunosupresivních léků v posledním 1 roce.
• Subjekty s aktivním gastrointestinálním (GI) onemocněním nebo s rizikem perforace GI nebo s jinými onemocněními, která významně narušují absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování zkoumaných léčiv. Patří sem mimo jiné: neschopnost užívat perorální léky, nekontrolovatelná nevolnost nebo zvracení, obstrukce střev, zánětlivé onemocnění střev nebo rozsáhlá resekce střev atd.
• Současné závažné onemocnění nebo zdravotní stav, včetně, aniž by byl výčet omezující, nekontrolované aktivní infekce, nekontrolovatelného pleurálního nebo břišního výpotku a klinicky významných plicních, metabolických nebo psychiatrických poruch.
• Ženy ve fertilním věku, těhotné ženy nebo kojící ženy s pozitivním těhotenským testem 7 dní před léčbou a muži a ženy, kteří nejsou ochotni přijmout účinná antikoncepční opatření nebo mají porodní plán během léčby a do 3 měsíců po ukončení léčby.
• Subjekty s anamnézou alergií nebo suspektními alergickými symptomy na studovaný lék MCLA-129, Befotertinib nebo jakoukoli složku obou studovaných léků (viz brožuru zkoušejícího).
• Během jednoho týdne před prvním podáním zkoumaného léku se v současné době používá nebo je třeba jej během období studie kombinovat se silnými inhibitory nebo induktory CYP3A.
• Subjekty stále užívající Warfarin během 7 dnů před prvním podáním (je povolen nízkomolekulární heparin sodný).
• Pacienti špatně vyhovující, neschopní nebo neochotní dodržovat studii a/nebo následné postupy uvedené v protokolu nebo podle názoru zkoušejícího nejsou vhodní k účasti v této studii.