Studie zu MCLA-129 in Kombination mit Befotertinib bei der Behandlung von fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-empfindlicher Mutation

Einschlusskriterien:

• Alter von 18 bis 75 Jahren.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC, der nicht für eine radikale Operation oder Strahlentherapie geeignet ist und eine EGFR-Exon-19-Deletion oder eine Exon-21-L858R-Mutation (entweder allein oder in Kombination mit anderen EGFR-Mutationen) bei NSCLC aufweist, beurteilt durch Gentests.
• Für Teil 1: Bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC muss eine Progression oder Unverträglichkeit vorliegen oder die Standardtherapie abgelehnt werden (bei Patienten, die mit Befotertinib behandelt werden, muss eine Progression der Krankheit vorliegen).

• Für Teil 2 ist jede Kohorte wie folgt definiert:

  • Kohorte A: Zuvor diagnostizierte EGFR-sensitive Mutationen und keine systemische Antitumortherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.
  • Kohorte B: Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit zuvor diagnostizierten EGFR-sensitiven Mutationen und EGFR-TKI-Resistenz der dritten Generation.
  • Kohorte C: Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, bei denen zuvor EGFR-sensitive Mutationen und eine erste oder zweite EGFR-TKI-Resistenz diagnostiziert wurden.

Patienten in den Kohorten B und C müssen außerdem eine Resistenz oder Unverträglichkeit oder Ablehnung einer platinhaltigen Chemotherapie aufweisen.

•Patienten der Dosissteigerungsphase in Teil 1 müssen auswertbare Krankheiten haben, und andere müssen messbare Krankheiten haben, wie in der RECIST V1.1-Definition definiert.

Hinweis: Die ausgewählten Zielläsionen müssen eines von zwei Kriterien erfüllen: 1) keine vorherige lokale Behandlung oder 2) anschließende Progression innerhalb des vorherigen lokalen Behandlungsbereichs gemäß RECIST V1.1.

• Die Leistungsstatuswerte der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) liegen bei 0-1.
• Die erwartete Überlebenszeit beträgt ≥3 Monate.
• Mit bestimmten Organsystemfunktionen (ohne Transfusion, Verwendung von Blutbestandteilen oder G-CSF-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen vor dem Test), wie unten definiert:

oAbsolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10^9/L oThrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10^9/l o Hämoglobin (HB) ≥ 10 g/dl o Serumalbumin ≥ 30 g/l o Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) o Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartat Aminotransferase (AST) ≤3×ULN oKreatinin≤1,5×ULN. Wenn Kreatinin >1,5×ULN ist, Wenn die Kreatinin-Clearance gemäß der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 50 ml/min beträgt oder die gemessene Kreatinin-Clearance im Urin ≥ 50 ml/min innerhalb von 24 Stunden beträgt, können die Patienten weiterhin aufgenommen werden.

• Bereit und in der Lage, die Test- und Nachuntersuchungsverfahren zu befolgen.
• Kann den Charakter der Studie verstehen und freiwillig die schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Verwendung bestimmter Prüfpräparate oder antineoplastischer Wirkstoffe innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (bei Arzneimitteln mit einer längeren Halbwertszeit sind maximal 4 Wochen ab der letzten Verabreichung erforderlich; 6 Wochen). zur Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, wie Nitroso-Harnstoff oder Mitomycin C).
• Durchführung großer chirurgischer Eingriffe und Strahlentherapien (außer fokale palliative Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung.
• Für die Dosiserweiterungsstufe von Teil 2 und Teil 2: zuvor eine systemische Antitumortherapie erhalten haben, die über drei Linien hinausgeht (ausgenommen Erhaltungstherapie).
• Zuvor erhielten sie zur Behandlung bispezifische EGFR/c-Met-Antikörper-Medikamente (wie JNJ-61186372, EMB-01 oder GB263T).
• Vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments ließen frühere behandlungsbedingte toxische Reaktionen nicht auf Stufe 1 oder darunter (CTCAE 5.0-Standard) nach, mit Ausnahme von Haarausfall.
• Bei anderen bösartigen Tumoren in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von Krebserkrankungen, die deutlich geheilt wurden oder fokal geheilt werden können, z.B. basosquamöses Hautkarzinom, Carcinoma cervix in situ oder In situ-Brustkarzinom.
• Primärer bösartiger Tumor des Zentralnervensystems, meningeale Metastasierung oder Hirnmetastasierung mit Rückenmarkskompression oder Risiko einer Hirnblutung oder symptomatische Hirnmetastasierung oder instabile Hirnmetastasierung, die Steroide und/oder Dehydrierung erfordert, um den Hirndruck 2 Wochen vor der Einschreibung zu senken ( In die Gruppe können Personen mit Hirnmetastasen aufgenommen werden, die länger als 2 Wochen nach der Behandlung asymptomatisch oder stabil sind und keine Steroide und/oder Dehydrierung zur Senkung des Hirndrucks benötigen.

• Mit klinisch signifikanter Herz-Kreislauf-Störung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Arterielle Thromboembolie, tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, diagnostiziert innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats. Nicht obstruktive katheterbedingte Blutgerinnsel und andere klinisch irrelevante Thrombosen sind in den Ausschlusskriterien nicht enthalten. Patienten mit einer vor 3 Monaten diagnostizierten Thrombose in der Vorgeschichte müssen vor der ersten Verabreichung mindestens 4 Wochen lang klinisch stabil sein.
  • Mit einer der folgenden Krankengeschichten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Anfall, koronarer oder peripherer Arterienbypass oder ein akutes Koronarsyndrom.
  • Mit abnormalem EKG-korrigiertem QT-Intervall (QTcF) in Ruhe im Screening-Zeitraum. Die Nachmessung erfolgt zweimal im Abstand von mehr als 5 Minuten. Für den durchschnittlichen QTcF von drei EKG-Untersuchungen: männlich: ≥ 450 ms und weiblich: ≥ 470 ms. Bei klinisch signifikanten Abweichungen von Herzfrequenz, Reizleitung und Ruhe-EKG, z.B. vollständiger Linksschenkelblock, Leitungsblock dritten Grades, Leitungsblock zweiten Grades und PR-Intervall > 250 ms, Doppelgesetz, Dreifachgesetz, Präexzitationssyndrom usw.
  • Nach Ansicht des Untersuchers schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
  • Herzinsuffizienz Grad III–IV der New York Heart Association oder Krankenhauseinweisung aufgrund einer Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
  • Perikarditis/klinisch signifikanter Perikarderguss.
  • Kardiomyopathie.
  • Andere klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie von den Forschern angenommen.
• Aktive Hepatitis B (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und quantitative HBV-DNA-Ergebnisse im Serum höher als oder gleich der Nachweisgrenze), positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörper, HIV-Antikörper und Treponema-pallidum-Antikörper (Personen mit HCV-Vorgeschichte und Personen, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und deren Labortestergebnisse zeigen, dass HCV-RNA unter der unteren Bestimmungsgrenze liegt, können für die Studie ausgewählt werden; diejenigen, deren Syphilis-Titer negativ ist, können ausgewählt werden.
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung oder Strahlenpneumonie, die im letzten Jahr eine langfristige Einnahme von Steroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erfordern.
• Personen mit aktiver Magen-Darm-Erkrankung oder mit dem Risiko einer Magen-Darm-Perforation oder mit anderen Krankheiten, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Prüfpräparaten erheblich beeinträchtigen. Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, unkontrollierbare Übelkeit oder Erbrechen, Darmverschluss, entzündliche Darmerkrankung oder ausgedehnte Darmresektion usw.
• Aktuelle schwere Krankheit oder medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte aktive Infektion, unkontrollierbarer Pleura- oder Baucherguss und klinisch signifikante Lungen-, Stoffwechsel- oder psychiatrische Störungen.
• Frauen im gebärfähigen Alter, schwangere Frauen oder stillende Frauen mit positivem Schwangerschaftstest 7 Tage vor der Behandlung sowie Männer und Frauen, die während der Behandlung und innerhalb von 3 Monaten nach Ende der Behandlung nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden oder einen Geburtsplan haben.
• Personen mit einer Vorgeschichte von Allergien oder vermuteten allergischen Symptomen gegen das Studienmedikament MCLA-129, Befotertinib oder einen Bestandteil beider Studienmedikamente (siehe Broschüre des Prüfarztes).
• Innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats wird dieses derzeit verwendet oder muss während des Studienzeitraums mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren kombiniert werden.
• Personen, die Warfarin innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung noch verwenden (Heparin-Natrium mit niedrigem Molekulargewicht ist zulässig).
• Patienten, die sich schlecht an die Studie halten, nicht in der Lage oder nicht willens sind, die im Protokoll aufgeführten Studien- und/oder Nachsorgeverfahren zu befolgen, oder die nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.