Исследование MCLA-129 в сочетании с бефотертинибом при лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого с чувствительной мутацией EGFR

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический НМРЛ, который не подходит для радикального хирургического вмешательства или лучевой терапии, и имеющий делецию экзона 19 EGFR или мутацию экзона 21 L858R (либо отдельно, либо в сочетании с другими мутациями EGFR) при НМРЛ, оцененном с помощью генетического тестирования.
• Для Части 1: у пациентов с распространенным НМРЛ должно быть прогрессирование или непереносимость, или отказ от стандартной терапии (у субъектов, получающих бефотертиниб, должно быть прогрессирование заболевания).

• Для Части 2 каждая когорта определяется следующим образом:

  • Когорта А: ранее диагностированные мутации, чувствительные к EGFR, и отсутствие системной противоопухолевой терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ.
  • Когорта B: пациенты с НМРЛ на поздних стадиях с ранее диагностированными мутациями, чувствительными к EGFR, и резистентностью к EGFR-TKI третьего поколения.
  • Когорта C: пациенты с НМРЛ на поздних стадиях, у которых ранее были диагностированы мутации, чувствительные к EGFR, и первая или вторая резистентность к EGFR-TKI.

Пациенты в когортах B и C также должны иметь резистентность, непереносимость или отказ от платиносодержащей химиотерапии.

•Пациенты на этапе повышения дозы в Части 1 должны иметь поддающиеся оценке заболевания, а другие должны иметь измеримые заболевания, как это определено в определении RECIST V1.1.

Примечание. Выбранные целевые поражения должны соответствовать одному из двух критериев: 1) отсутствие предыдущего местного лечения или 2) последующее прогрессирование в пределах области предыдущего местного лечения, как это определено RECIST V1.1.

• Баллы статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляют 0–1.
• Ожидаемая выживаемость составляет ≥3 месяцев.
• При определенных функциях систем органов (без переливания, использования компонентов крови или поддержки Г-КСФ в течение 14 дней до тестирования), как определено ниже:

oАбсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л. o Число тромбоцитов (PLT) ≥100×10^9/л o Гемоглобин (HB) ≥ 10 г/дл o Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л o Общий билирубин ≤ 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ULN) o Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартат аминотрансфераза (АСТ) ≤3×ВГН o Креатинин≤1,5×ВГН. Если креатинин >1,5×ВГН, клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или клиренс креатинина в моче ≥50 мл/мин в течение 24 часов по результатам измерения, пациенты все равно могут быть включены в исследование.

• Желание и возможность участвовать в судебном разбирательстве и последующих процедурах.
• Способен понимать характер исследования и добровольно подписать форму письменного информированного согласия.

Критерий исключения:

• Использование определенного исследуемого препарата или противоопухолевого средства в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) перед первым введением исследуемого препарата (для препаратов с более длительным периодом полувыведения требуется максимум 4 недели с момента последнего введения; 6 недель). для химиотерапии с отсроченной токсичностью, такой как Нитрозомочевина или Митомицин С).
• Выполнение обширного хирургического вмешательства и лучевой терапии (за исключением фокальной паллиативной лучевой терапии, по крайней мере, за 2 недели до первого введения) в течение 4 недель до первого введения.
• Для этапа продления дозы части 2 и части 2: ранее получавшие системную противоопухолевую терапию, превышающую три линии (исключая поддерживающую терапию).
• Ранее получали препараты биспецифических антител EGFR/c-Met (такие как JNJ-61186372, EMB-01 или GB263T) для лечения.
• До первого введения исследуемого препарата предыдущие токсические реакции, связанные с лечением, не снижались до уровня 1 или ниже (стандарт CTCAE 5.0), за исключением выпадения волос.
• При других злокачественных опухолях за последние 3 года, за исключением рака, который излечился значительно или поддается фокальному излечению, например базосквамозная карцинома кожи, карцинома шейки матки in situ или карцинома молочной железы in situ.
• Первичная злокачественная опухоль центральной нервной системы, метастазы в мозговые оболочки или метастазы в головной мозг со сдавлением спинного мозга, или риск кровоизлияния в мозг, или симптоматические метастазы в головной мозг, или нестабильные метастазы в головной мозг, требующие приема стероидов и/или обезвоживания для снижения внутричерепного давления за 2 недели до включения в исследование ( в группу могут быть включены субъекты с метастазами в головной мозг, у которых отсутствуют симптомы или они стабильны в течение более 2 недель после лечения и которые не нуждаются в стероидах и/или обезвоживании для снижения внутричерепного давления).

• При клинически значимых сердечно-сосудистых нарушениях, включая, помимо прочего:

  • Артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен или эмболия легких диагностирована в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата. Необструктивный тромб, связанный с катетером, и другие клинически незначимые тромбозы не включены в критерии исключения. Пациенты с сопутствующим тромбозом в анамнезе, диагностированным 3 месяца назад, должны быть клинически стабильными в течение как минимум 4 недель перед первоначальным введением.
  • При любом из следующих заболеваний в анамнезе в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, коронарное или периферическое шунтирование артерий или любой острый коронарный синдром.
  • При отклонении от нормы ЭКГ корригированный интервал QT (QTcF) в покое в период скрининга. Переизмерение производят дважды с интервалом более 5 минут. Для среднего QTcF при трехкратном ЭКГ-контроле: мужчины: ≥ 450 мс и женщины: ≥ 470 мс. При клинически значимых нарушениях частоты сердечных сокращений, проводимости и формы ЭКГ в покое, напр. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада проведения третьей степени, блокада проведения второй степени и интервал PR > 250 мс, двойной закон, тройной закон, синдром предвозбуждения и т. д.
  • Плохо контролируемая артериальная гипертензия, по мнению исследователя (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).
  • Застойная сердечная недостаточность III-IV степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до первого применения исследуемого препарата.
  • Перикардит/клинически значимый перикардиальный выпот.
  • Кардиомиопатия.
  • по мнению исследователей, существуют клинически значимые сердечно-сосудистые расстройства.
• Активный гепатит B (положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и количественные результаты ДНК HBV в сыворотке выше или равны пределу обнаружения), антитела к вирусу гепатита C, антитела к ВИЧ и положительные антитела к бледной трепонеме (субъекты, у которых в анамнезе есть HCV и для исследования могут быть выбраны лица, прошедшие противовирусное лечение и чьи результаты лабораторных исследований показывают, что уровень РНК ВГС ниже нижнего предела количественного определения; могут быть выбраны те, у кого титр теста на сифилис отрицательный).
• Пациенты с интерстициальным заболеванием легких, включая лекарственно-индуцированное интерстициальное заболевание легких или радиационную пневмонию, требующие длительного приема стероидов или других иммунодепрессантов в течение последнего 1 года.
• Субъекты с активным заболеванием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или с риском перфорации ЖКТ, или с другими заболеваниями, которые значительно мешают всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемых препаратов. Включая, помимо прочего: невозможность принимать пероральные лекарства, неконтролируемую тошноту или рвоту, непроходимость кишечника, воспалительное заболевание кишечника или обширную резекцию кишечника и т. д.
• Текущее тяжелое заболевание или состояние здоровья, включая, помимо прочего, неконтролируемую активную инфекцию, неконтролируемый плевральный или брюшной выпот, а также клинически значимые легочные, метаболические или психические расстройства.
• Женщины с детородным потенциалом, беременные женщины или кормящие женщины с положительным тестом на беременность за 7 дней до лечения, а также мужчины и женщины, не желающие принимать эффективные меры контрацепции или планировать роды во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
• Субъекты с аллергией в анамнезе или подозрением на симптомы аллергии на исследуемый препарат MCLA-129, бефотертиниб или любой компонент обоих исследуемых препаратов (см. брошюру исследователя).
• В течение одной недели до первого введения исследуемого препарата он используется в настоящее время или его необходимо комбинировать с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A в течение периода исследования.
• Субъекты, продолжающие принимать варфарин в течение 7 дней до первого введения (разрешается низкомолекулярный гепарин натрия).
• Пациенты, плохо соблюдающие требования, неспособные или не желающие следовать процедурам исследования и/или последующего наблюдения, перечисленным в протоколе, или неподходящие для участия в этом исследовании, по мнению исследователя.