Az MCLA-129 befotertinibbel kombinált vizsgálata az előrehaladott, EGFR-érzékeny mutációval járó nem-kissejtes tüdőrák kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Életkor 18-75 év.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC, amely nem alkalmas radikális műtétre vagy sugárterápiára, és EGFR 19-es exon deléciót vagy 21-es exon L858R mutációt tartalmaz (önmagában vagy más EGFR-mutációkkal kombinálva) NSCLC-ben, genetikai vizsgálattal értékelve.
• Az 1. részhez: az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél progresszióban, intoleranciában vagy standard kezelésben kell részesülniük (a Befotertinibbel kezelt alanyoknál a betegség progressziója).

• A 2. rész esetében az egyes kohorszok meghatározása a következő:

  • A kohorsz: Korábban diagnosztizált EGFR-érzékeny mutációk, és nincs szisztémás daganatellenes terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC esetén.
  • B kohorsz: előrehaladott NSCLC-s betegek, akiknél korábban diagnosztizáltak EGFR-érzékeny mutációkat és harmadik generációs EGFR-TKI rezisztenciát.
  • C kohorsz: Előrehaladott NSCLC betegek, akiknél korábban EGFR-érzékeny mutációt és első vagy második EGFR-TKI rezisztenciát diagnosztizáltak.

A B és C csoportba tartozó betegeknek rezisztenciát, intoleranciát vagy elutasítást is kell okozniuk a platinatartalmú kemoterápiával szemben.

•Az 1. részben a dózisemelési fázisban részt vevő betegeknek értékelhető betegségekkel kell rendelkezniük, míg másoknak mérhető betegségekkel kell rendelkezniük a RECIST V1.1 definíciójában meghatározottak szerint.

Megjegyzés: A kiválasztott céllézióknak meg kell felelniük a következő két kritérium egyikének: 1) nincs korábbi helyi kezelés vagy 2) későbbi progresszió az előző helyi kezelési területen belül, a RECIST V1.1 szerint.

• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszámai 0-1.
• A várható túlélés ≥3 hónap.
• Bizonyos szervrendszeri funkciókkal (transzfúzió, vérkomponensek használata vagy G-CSF támogatás nélkül a vizsgálat előtt 14 napon belül), az alábbiak szerint:

o Abszolút neutrofilszám (ANC)≥1,5×10^9/l oThrombocytaszám (PLT)≥100×10^9/L oHemoglobin (HB)≥10g/dL oSzérumalbumin≥30g/l oÖsszbilirubin≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) oAlanin-amino-transzferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤3 × ULN oKreatinin ≤1,5 ​​× ULN. Ha a kreatinin > 1,5 × ULN, Ha a kreatinin-clearance ≥50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint számítva, vagy a vizelet kreatinin-clearance ≥50 ml/perc 24 órán belül, a betegek továbbra is bevonhatók.

• Hajlandó és képes követni a próba- és nyomonkövetési eljárásokat.
• Képes megérteni a tárgyalás jellegét és önkéntesen aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Bizonyos vizsgálati gyógyszer vagy daganatellenes szer alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első beadása előtt 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) (Hosszabb felezési idejű gyógyszerek esetében az utolsó beadástól számított legfeljebb 4 hét; 6 hét késleltetett toxicitású kemoterápia esetén, mint például a nitrozo-karbamid vagy a mitomicin C).
• Nagy műtét és sugárterápia végrehajtása (kivéve fokális palliatív sugárkezelést legalább 2 héttel az első beadás előtt) az első beadást megelőző 4 héten belül.
• A 2. és 2. rész dózis-kiterjesztési szakaszában: korábban három sort meghaladó szisztémás daganatellenes kezelésben részesült (a fenntartó terápia kivételével).
• Korábban EGFR/c-Met bispecifikus antitest gyógyszereket (például JNJ-61186372, EMB-01 vagy GB263T) kapott kezelésre.
• A vizsgálati gyógyszer első beadása előtt a korábbi kezeléssel összefüggő toxikus reakciók nem enyhültek 1-es szintre vagy az alá (CTCAE 5.0 szabvány), kivéve a hajhullást.
• Más rosszindulatú daganatokkal az elmúlt 3 évben, kivéve a jelentős mértékben gyógyult vagy fokálisan gyógyítható daganatokat, pl. basosquamous bőrkarcinóma, in situ méhnyakrák vagy in situ emlőkarcinóma.
• A központi idegrendszer elsődleges rosszindulatú daganata, agyhártya-áttét vagy agyi áttét gerincvelő-kompresszióval, vagy agyvérzés kockázata, vagy tüneti agyi metasztázis, vagy instabil agyi áttét, amely szteroidot és/vagy kiszáradást igényel a koponyaűri nyomás csökkentésére 2 héttel a felvétel előtt ( A csoportba az agyáttétekkel rendelkező alanyok is bekerülhetnek, akik a kezelés után több mint 2 hétig tünetmentesek vagy stabilak, és nincs szükségük szteroidra és/vagy dehidrációra az intracranialis nyomás csökkentése érdekében).

• Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri rendellenességek esetén, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Artériás thromboembolia, mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia, amelyet a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 3 hónapon belül diagnosztizáltak. A nem obstruktív katéterrel összefüggő vérrög és egyéb klinikailag irreleváns trombózis nem tartozik a kizárási kritériumok közé. Azoknak a betegeknek, akiknek anamnézisében 3 hónappal ezelőtt diagnosztizáltak hasonló trombózist, klinikailag stabilnak kell lenniük az első alkalmazás előtt legalább 4 hétig.
  • Ha a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 6 hónapon belül fennáll a következő kórelőzmény: myocardialis infarktus, instabil angina, stroke, átmeneti ischaemiás roham, koszorúér- vagy perifériás artéria bypass vagy bármilyen akut koronária szindróma.
  • Rendellenes EKG-korrigált QT-intervallum (QTcF) nyugalmi állapotban a szűrési időszakban. Az újramérés kétszer, 5 percnél hosszabb időközönként történik. Háromszori EKG-vizsgálat átlagos QTcF-je esetén: férfiak: ≥ 450 ms, nők: ≥ 470 ms. Klinikailag szignifikáns kóros szívfrekvencia esetén a vezetés és az EKG nyugalomban alakul ki, pl. teljes bal köteg elágazás blokk, harmadfokú vezetési blokk, másodfokú vezetési blokk és PR intervallum > 250 msec, kettős törvény, hármas törvény, előgerjesztési szindróma stb.
  • A vizsgáló véleménye szerint rosszul kontrollált magas vérnyomás (szisztolés vérnyomás > 180 Hgmm, vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm).
  • New York Heart Association III-IV fokozatú pangásos szívelégtelenség, vagy pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 6 hónapon belül.
  • Pericarditis/klinikailag jelentős szívburok effúzió.
  • Cardiomyopathia.
  • klinikailag jelentős szív- és érrendszeri rendellenességek a vizsgálók szerint.
• Aktív hepatitis B (hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív és a szérum HBV DNS mennyiségi eredményei a kimutatási határnál nagyobb vagy azzal egyenlők), hepatitis C vírus antitest, HIV antitest és treponema pallidum antitest pozitív (olyan személyek, akiknek a kórelőzményében HCV szerepel, és befejezett vírusellenes kezelést, és laboratóriumi vizsgálati eredményei azt mutatják, hogy a HCV-RNS a mennyiségi meghatározás alsó határa alatt van, kiválaszthatók a vizsgálatba azok, akiknél a szifilisz titer negatív).
• Intersticiális tüdőbetegségben szenvedő betegek, beleértve a gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegséget vagy sugárkezelési tüdőgyulladást, amely szteroidok vagy más immunszuppresszív gyógyszer hosszú távú alkalmazását igényli az elmúlt 1 évben.
• Aktív gasztrointesztinális (GI) betegségben szenvedő alanyok, akiknél fennáll a GI-perforáció kockázata, vagy olyan egyéb betegségek, amelyek jelentősen befolyásolják a vizsgált gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását. Ideértve, de nem kizárólagosan: nem tud szájon át szedni gyógyszert, ellenőrizhetetlen hányinger vagy hányás, bélelzáródás, gyulladásos bélbetegség vagy kiterjedt bélreszekció stb.
• Jelenlegi súlyos betegség vagy egészségügyi állapot, beleértve, de nem kizárólagosan, ellenőrizetlen aktív fertőzést, ellenőrizhetetlen pleurális vagy hasi folyadékgyülemet és klinikailag jelentős tüdő-, anyagcsere- vagy pszichiátriai rendellenességeket.
• Fogamzóképes nők, terhes nők vagy szoptató nők, akiknek terhességi tesztje pozitív volt 7 nappal a kezelés előtt, valamint olyan férfiak és nők, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni, vagy akiknek nincs szülési tervük a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapon belül.
• Olyan alanyok, akiknek anamnézisében az MCLA-129 vizsgálati gyógyszerre, a befotertinibre vagy mindkét vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjére allergiás vagy feltételezett allergiás tünetek jelentkeztek (lásd a vizsgáló brosúráját).
• A vizsgált gyógyszer első beadása előtt egy héten belül jelenleg használatban van, vagy erős CYP3A inhibitorokkal vagy induktorokkal kell kombinálni a vizsgálati időszak alatt.
• Azok az alanyok, akik még mindig Warfarint használnak az első beadás előtt 7 napon belül (kis molekulatömegű heparin-nátrium megengedett).
• Azok a betegek, akik nem megfelelőek, nem képesek vagy nem akarják követni a protokollban felsorolt ​​vizsgálati és/vagy nyomon követési eljárásokat, vagy a vizsgáló véleménye szerint nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.