Étude du MCLA-129 associé au béfotertinib dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé avec mutation sensible à l'EGFR

Critère d'intégration:

• Âge de 18 à 75 ans.
• CPNPC localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement qui ne convient pas à la chirurgie radicale ou à la radiothérapie, et qui héberge une délétion de l'exon 19 de l'EGFR ou une mutation L858R de l'exon 21 (seule ou en combinaison avec d'autres mutations de l'EGFR) dans un CPNPC évalué par tests génétiques.
• Pour la partie 1 : les patients atteints d'un CPNPC avancé doivent présenter une progression, une intolérance ou un rejet du traitement standard (les sujets traités par Befotertinib doivent présenter une progression de la maladie).

• Pour la partie 2, chaque cohorte est définie comme suit :

  • Cohorte A : mutations sensibles à l'EGFR précédemment diagnostiquées et aucun traitement antitumoral systémique pour le CPNPC localement avancé ou métastatique.
  • Cohorte B : patients atteints d'un CPNPC avancé présentant des mutations sensibles à l'EGFR précédemment diagnostiquées et une résistance à l'EGFR-TKI de troisième génération.
  • Cohorte C : patients atteints d'un CPNPC avancé qui avaient déjà reçu un diagnostic de mutations sensibles à l'EGFR et d'une première ou d'une deuxième résistance à l'EGFR-TKI.

Les patients des cohortes B et C doivent également présenter une résistance, ou une intolérance, ou un rejet de la chimiothérapie contenant du platine.

• Les patients de la phase d'augmentation de dose de la partie 1 doivent avoir des maladies évaluables, et les autres doivent avoir des maladies mesurables telles que définies dans la définition RECIST V1.1.

Remarque : Les lésions cibles sélectionnées doivent répondre à l'un des deux critères : 1) aucun traitement local antérieur ou 2) progression ultérieure dans la zone de traitement local précédente telle que déterminée par RECIST V1.1.

• Les scores de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sont de 0 à 1.
• La survie attendue est ≥3 mois.
• Avec certaines fonctions du système organique (sans transfusion, utilisation de composants sanguins ou soutien du G-CSF dans les 14 jours précédant le test), telles que définies ci-dessous :

oNombre absolu de neutrophiles (ANC)≥1,5×10^9/L oNumération plaquettaire (PLT)≥100×10^9/L oHémoglobine (HB)≥10 g/dL oAlbumine sérique≥30 g/L oBilirubine totale≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) oAlanine amino transférase (ALT) et aspartate amino transférase (AST) ≤3 × LSN oCréatinine ≤ 1,5 × LSN. Si la créatinine est> 1,5 × LSN, la clairance de la créatinine est ≥ 50 ml/min telle que calculée par la formule Cockcroft-Gault, ou clairance urinaire de la créatinine ≥ 50 ml/min dans les 24 heures telle que mesurée, les patients peuvent toujours être inscrits.

• Disposé et capable de suivre les procédures d’essai et de suivi.
• Capable de comprendre la nature de l'essai et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Utilisation de certains médicaments expérimentaux ou agents antinéoplasiques dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première administration du médicament expérimental (pour les médicaments ayant une demi-vie plus longue, un maximum de 4 semaines est requis à compter de la dernière administration ; 6 semaines pour la chimiothérapie à toxicité retardée, comme la Nitroso urée ou la Mitomycine C).
• Réalisation d'interventions chirurgicales importantes et de radiothérapie (sauf radiothérapie palliative focale au moins 2 semaines avant la première administration) dans les 4 semaines précédant la première administration.
• Pour l'étape d'extension de dose de la partie 2 et de la partie 2 : avoir préalablement reçu un traitement antitumoral systémique dépassant trois lignes (hors traitement d'entretien).
• Vous avez déjà reçu des anticorps bispécifiques EGFR/c-Met (tels que JNJ-61186372, EMB-01 ou GB263T) pour le traitement.
• Avant la première administration du médicament à l’étude, les réactions toxiques liées au traitement antérieur ne s’atténuaient pas jusqu’au niveau 1 ou inférieur (norme CTCAE 5.0), à l’exception de la perte de cheveux.
• Avec d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception des cancers qui ont été guéris de manière significative ou qui peuvent être guéris de manière focale, par ex. carcinome basosquameux de la peau, carcinome du col de l'utérus in situ ou carcinome du sein in situ.
• Tumeur maligne primitive du système nerveux central, métastases méningées ou métastases cérébrales avec compression de la moelle épinière, ou risque d'hémorragie cérébrale, ou métastases cérébrales symptomatiques, ou métastases cérébrales instables nécessitant des stéroïdes et/ou une déshydratation pour réduire la pression intracrânienne 2 semaines avant l'inscription ( les sujets présentant des métastases cérébrales qui sont asymptomatiques ou stables pendant plus de 2 semaines après le traitement et n'ont pas besoin de stéroïdes et/ou de déshydratation pour réduire la pression intracrânienne peuvent être inclus dans le groupe).

• Avec un trouble cardiovasculaire cliniquement significatif, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Thromboembolie artérielle, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire diagnostiquée dans les 3 mois précédant la première administration du médicament expérimental. Les caillots non obstructifs liés au cathéter et autres thromboses cliniquement non pertinentes ne sont pas inclus dans les critères d'exclusion. Les patients ayant des antécédents de thrombose associée diagnostiqués il y a 3 mois doivent être cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant l'administration initiale.
  • Avec l'un des antécédents médicaux suivants dans les 6 mois précédant la première administration du médicament expérimental : infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, pontage coronarien ou périphérique ou tout syndrome coronarien aigu.
  • Avec intervalle QT (QTcF) anormal corrigé par l'ECG au repos pendant la période de dépistage. La nouvelle mesure est effectuée deux fois à des intervalles de plus de 5 minutes. Pour un QTcF moyen de 3 fois les inspections ECG : homme : ≥ 450 msec et femme : ≥ 470 msec. En cas d'anomalies cliniquement significatives de la fréquence cardiaque, de la conduction et de la forme de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc de conduction du troisième degré, bloc de conduction du deuxième degré et intervalle PR > 250 ms, double loi, triple loi, syndrome de préexcitation, etc.
  • Hypertension mal contrôlée de l'avis de l'investigateur (tension artérielle systolique > 180 mmHg ou tension artérielle diastolique > 100 mmHg).
  • Insuffisance cardiaque congestive de grade III-IV de la New York Heart Association, ou hospitalisation due à une insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant la première administration du médicament expérimental.
  • Péricardite/épanchement péricardique cliniquement significatif.
  • Cardiomyopathie.
  • d'autres troubles cardiovasculaires cliniquement significatifs, comme le pensent les enquêteurs.
• Hépatite B active (antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) positif et résultats quantitatifs de l'ADN sérique du VHB supérieurs ou égaux à la limite de détection), anticorps du virus de l'hépatite C, anticorps du VIH et anticorps du tréponème pallidum positifs (sujets ayant des antécédents de VHC et ayant un traitement antiviral terminé et dont les résultats des tests de laboratoire montrent que l'ARN du VHC est inférieur à la limite inférieure de quantification peuvent être sélectionnés pour l'étude ; ceux dont le test de titre de syphilis est négatif peuvent être sélectionnés).
• Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle, y compris une maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse ou une pneumonie radiologique nécessitant une utilisation à long terme de stéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs au cours de la dernière année.
• Sujets atteints d'une maladie gastro-intestinale (GI) active, ou présentant un risque de perforation gastro-intestinale, ou d'autres maladies qui interfèrent de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments expérimentaux. Y compris, mais sans s'y limiter : incapacité de prendre des médicaments par voie orale, nausées ou vomissements incontrôlables, occlusion intestinale, maladie inflammatoire de l'intestin ou résection intestinale étendue, etc.
• Maladie ou condition médicale grave actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active incontrôlée, un épanchement pleural ou abdominal incontrôlable et des troubles pulmonaires, métaboliques ou psychiatriques cliniquement significatifs.
• Femmes en âge de procréer, femmes enceintes ou allaitantes dont le test de grossesse est positif 7 jours avant le traitement, et hommes et femmes peu disposés à prendre des mesures de contraception efficaces ou à avoir un projet d'accouchement pendant le traitement et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.
• Sujets ayant des antécédents d'allergies ou des symptômes allergiques suspectés au médicament à l'étude MCLA-129, au Befotertinib ou à tout composant des deux médicaments à l'étude (voir la brochure de l'investigateur).
• Dans la semaine précédant la première administration du médicament expérimental, celui-ci est actuellement utilisé ou doit être associé à de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A pendant la période d'étude.
• Sujets utilisant encore de la warfarine dans les 7 jours précédant la première administration (l'héparine sodique de bas poids moléculaire est autorisée).
• Patients peu conformes, incapables ou refusant de suivre l'étude et/ou les procédures de suivi répertoriées dans le protocole, ou inaptes à participer à cet essai de l'avis de l'investigateur.