Studie van MCLA-129 gecombineerd met befotertinib bij de behandeling van gevorderde niet-kleincellige longkanker met EGFR-gevoelige mutatie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd van 18 tot 75 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC dat niet geschikt is voor radicale chirurgie of radiotherapie, en EGFR exon 19-deletie of exon 21 L858R-mutatie herbergt (alleen of in combinatie met andere EGFR-mutaties) bij NSCLC, beoordeeld door genetische tests.
• Voor deel 1: patiënten met gevorderd NSCLC moeten progressie of intolerantie hebben, of afgewezen worden voor de standaardtherapie (proefpersonen behandeld met Befotertinib moeten progressie van de ziekte zijn).

• Voor deel 2 wordt elk cohort als volgt gedefinieerd:

  • Cohort A: Eerder gediagnosticeerde EGFR-gevoelige mutaties en geen systemische antitumortherapie voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC.
  • Cohort B: Geavanceerde NSCLC-patiënten met eerder gediagnosticeerde EGFR-gevoelige mutaties en EGFR-TKI-resistentie van de derde generatie.
  • Cohort C: gevorderde NSCLC-patiënten bij wie eerder de diagnose EGFR-gevoelige mutaties en eerste of tweede EGFR-TKI-resistentie was gesteld.

Patiënten in cohorten B en C kampen ook met resistentie, of intolerantie, of afstoting van platinabevattende chemotherapie.

•Patiënten uit de dosisescalatiefase in Deel 1 moeten evalueerbare ziekten hebben, en anderen moeten meetbare ziekten hebben zoals gedefinieerd in de definitie van RECIST V1.1.

Opmerking: De geselecteerde doellaesies moeten aan een van twee criteria voldoen: 1) geen eerdere lokale behandeling of 2) daaropvolgende progressie binnen het vorige lokale behandelingsgebied zoals bepaald door RECIST V1.1.

• De prestatiestatusscores van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zijn 0-1.
• De verwachte overleving is ≥3 maanden.
• Met bepaalde orgaansysteemfuncties (zonder transfusie, gebruik van bloedbestanddelen of G-CSF-ondersteuning binnen 14 dagen vóór het testen), zoals hieronder gedefinieerd:

oAbsoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l o Aantal bloedplaatjes (PLT)≥100×10^9/l oHemoglobine (HB)≥10 g/dl oSerumalbumine≥30 g/l oTotaal bilirubine≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) oAlanineaminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (ASAT) ≤3×ULN oCreatinine≤1,5×ULN.Als creatinine >1,5×ULN is, Als de creatinineklaring ≥ 50 ml/min is, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule, of de creatinineklaring in de urine ≥ 50 ml/min binnen 24 uur, zoals gemeten, kunnen de patiënten nog steeds worden geïncludeerd.

• Bereid en in staat de proef- en vervolgprocedures te volgen.
• In staat om de aard van de proef te begrijpen en vrijwillig het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Gebruik van een bepaald onderzoeksgeneesmiddel of antineoplastisch middel binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke langer is) vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (voor geneesmiddelen met een langere halfwaardetijd is maximaal 4 weken nodig vanaf de laatste toediening; 6 weken voor chemotherapie met vertraagde toxiciteit, zoals Nitroso-ureum of Mitomycine C).
• Uitvoering van een grote operatie en radiotherapie (behalve focale palliatieve radiotherapie minimaal 2 weken vóór de eerste toediening) binnen 4 weken vóór de eerste toediening.
• Voor de dosisverlengingsfase van deel 2 en deel 2: als u eerder een systemische antitumortherapie van meer dan drie lijnen hebt gekregen (exclusief onderhoudstherapie).
• Eerder ontvangen EGFR/c-Met bispecifieke antilichaamgeneesmiddelen (zoals JNJ-61186372, EMB-01 of GB263T) voor behandeling.
• Voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel verminderden eerdere behandelingsgerelateerde toxische reacties niet tot niveau 1 of lager (CTCAE 5.0-standaard), behalve haaruitval.
• Bij andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 3 jaar, behalve kankers die aanzienlijk zijn genezen of focaal kunnen worden genezen, b.v. basosquameus carcinoom van de huid, carcinoma cervix in situ, of in situ borstcarcinoom.
• Primaire kwaadaardige tumor van het centrale zenuwstelsel, meningeale metastasen, of hersenmetastasen met compressie van het ruggenmerg, of risico op hersenbloeding, of symptomatische hersenmetastasen, of onstabiele hersenmetastasen waarvoor steroïden en/of uitdroging nodig zijn om de intracraniale druk te verminderen, 2 weken vóór inschrijving ( personen met hersenmetastasen die asymptomatisch of stabiel zijn gedurende meer dan 2 weken na de behandeling en die geen steroïden en/of dehydratie nodig hebben om de intracraniale druk te verlagen, kunnen in de groep worden opgenomen).

• Met een klinisch significante cardiovasculaire aandoening, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Arteriële trombo-embolie, diepe veneuze trombose of longembolie gediagnosticeerd binnen 3 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Niet-obstructieve kathetergerelateerde stolsels en andere klinisch irrelevante trombose zijn niet opgenomen in de uitsluitingscriteria. Patiënten met een voorgeschiedenis van gerelateerde trombose die 3 maanden geleden is gediagnosticeerd, moeten vóór de eerste toediening gedurende ten minste 4 weken klinisch stabiel zijn.
  • Met een van de volgende medische voorgeschiedenis binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct, instabiele angina, beroerte, TIA, coronaire of perifere arterie-bypass, of een acuut coronair syndroom.
  • Bij abnormaal ECG-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) in rust tijdens de screeningsperiode. Er wordt tweemaal opnieuw gemeten met tussenpozen van meer dan 5 minuten. Voor gemiddelde QTcF van 3 maal ECG-inspecties: mannelijk: ≥ 450 msec, en vrouwelijk: ≥ 470 msec. Bij klinisch significante abnormale hartslag, geleiding en ECG-vorm in rust, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads geleidingsblok, tweedegraads geleidingsblok en PR-interval> 250 msec, dubbele wet, drievoudige wet, pre-excitatiesyndroom, enz.
  • Slecht gecontroleerde hypertensie naar de mening van de onderzoeker (systolische bloeddruk > 180 mmHg, of diastolische bloeddruk > 100 mmHg).
  • New York Heart Association graad III-IV congestief hartfalen, of ziekenhuisopname vanwege congestief hartfalen binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Pericarditis/klinisch significante pericardiale effusie.
  • Cardiomyopathie.
  • andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals aangenomen door onderzoekers.
• Actieve hepatitis B (hepatitis B oppervlakteantigeen (HBsAg) positief en serum HBV DNA kwantitatieve resultaten hoger dan of gelijk aan de detectielimiet), hepatitis C virus antilichaam, HIV antilichaam en treponema pallidum antilichaam positief (proefpersonen met een voorgeschiedenis van HCV en voltooide antivirale behandeling, en waarvan de laboratoriumtestresultaten aantonen dat HCV-RNA onder de onderste kwantificeringslimiet ligt, kunnen voor het onderzoek worden geselecteerd; degenen die negatief testen op de syfilistiter kunnen worden geselecteerd).
• Patiënten met interstitiële longziekte, inclusief door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte of stralingspneumonie, waarbij langdurig gebruik van steroïden of andere immunosuppressiva in de afgelopen 1 jaar nodig was.
• Patiënten met een actieve gastro-intestinale (GI) ziekte, of met een risico op gastro-intestinale perforatie, of met andere ziekten die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk verstoren. Inclusief maar niet beperkt tot: niet in staat zijn om orale medicijnen in te nemen, oncontroleerbare misselijkheid of braken, darmobstructie, inflammatoire darmziekte of uitgebreide darmresectie, enz.
• Huidige ernstige ziekte of medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde actieve infectie, oncontroleerbare pleurale of abdominale effusie en klinisch significante long-, metabolische of psychiatrische stoornissen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven en een zwangerschapstest die 7 dagen vóór de behandeling positief is, en mannen en vrouwen die niet bereid zijn effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen of een geboorteplan hebben tijdens de behandeling en binnen 3 maanden na het einde van de behandeling.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergieën of vermoedelijke allergische symptomen voor het onderzoeksgeneesmiddel MCLA-129, Befotertinib of een bestanddeel van beide onderzoeksgeneesmiddelen (zie de onderzoekersbrochure).
• Binnen een week vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel is het momenteel in gebruik of moet het tijdens de onderzoeksperiode worden gecombineerd met sterke CYP3A-remmers of -inductoren.
• Proefpersonen die nog steeds warfarine gebruiken binnen 7 dagen vóór de eerste toediening (natriumheparine met laag molecuulgewicht is toegestaan).
• Patiënten die slecht meegaand zijn, niet in staat of niet bereid zijn om het onderzoek en/of de vervolgprocedures uit het protocol te volgen, of naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt zijn om aan dit onderzoek deel te nemen.