Estudio de MCLA-129 combinado con befotertinib en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutación sensible a EGFR

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años.
• CPCNP localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente que no es adecuado para cirugía radical o radioterapia, y que alberga deleción del exón 19 de EGFR o mutación L858R del exón 21 (ya sea sola o en combinación con otras mutaciones de EGFR) en NSCLC evaluado mediante pruebas genéticas.
• Para la Parte 1: los pacientes con NSCLC avanzado deben tener progresión, intolerancia o ser rechazados a la terapia estándar (los sujetos tratados con Befotertinib deben tener progresión de la enfermedad).

• Para la Parte 2, cada cohorte se define de la siguiente manera:

  • Cohorte A: mutaciones sensibles a EGFR previamente diagnosticadas y sin terapia antitumoral sistémica para NSCLC localmente avanzado o metastásico.
  • Cohorte B: pacientes con NSCLC avanzado con mutaciones sensibles a EGFR previamente diagnosticadas y resistencia a EGFR-TKI de tercera generación.
  • Cohorte C: pacientes con NSCLC avanzado a quienes previamente se les había diagnosticado mutaciones sensibles a EGFR y primera o segunda resistencia a EGFR-TKI.

Los pacientes de las cohortes B y C también deben tener resistencia, intolerancia o rechazo a la quimioterapia que contiene platino.

•Los pacientes de la fase de aumento de dosis en la Parte 1 deben tener enfermedades evaluables y otros deben tener enfermedades medibles como se define en la definición RECIST V1.1.

Nota: Las lesiones diana seleccionadas deben cumplir uno de dos criterios: 1) ningún tratamiento local previo o 2) progresión posterior dentro del área de tratamiento local anterior según lo determinado por RECIST V1.1.

• Las puntuaciones del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) son 0-1.
• La supervivencia esperada es ≥3 meses.
• Con ciertas funciones de sistemas de órganos (sin transfusión, uso de componentes sanguíneos o soporte de G-CSF dentro de los 14 días anteriores a la prueba), como se define a continuación:

oRecuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5×10^9/L oRecuento de plaquetas (PLT)≥100×10^9/L oHemoglobina (HB)≥10 g/dL oAlbúmina sérica≥30 g/L oBilirrubina total≤1,5 veces el límite superior normal (LSN) oAlanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×LSN oCreatinina≤1,5×LSN. Si la creatinina es>1,5×LSN, el aclaramiento de creatinina es ≥50 ml/min según lo calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault, o el aclaramiento de creatinina urinaria ≥50 ml/min en 24 horas según lo medido, los pacientes aún pueden inscribirse.

• Dispuesto y capaz de seguir los procedimientos de prueba y seguimiento.
• Capaz de comprender la naturaleza del ensayo y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Uso de cierto fármaco en investigación o agente antineoplásico dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera administración del fármaco en investigación (para medicamentos con una vida media más larga, se requiere un máximo de 4 semanas desde la última administración; 6 semanas para quimioterapia con toxicidad retardada, como nitroso urea o mitomicina C).
• Ejecución de cirugía grande y radioterapia (excepto radioterapia paliativa focal al menos 2 semanas antes de la primera administración) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
• Para la etapa de extensión de dosis de la parte 2 y la parte 2: haber recibido previamente una terapia antitumoral sistémica superior a tres líneas (excluida la terapia de mantenimiento).
• Recibió previamente medicamentos con anticuerpos biespecíficos EGFR/c-Met (como JNJ-61186372, EMB-01 o GB263T) para tratamiento.
• Antes de la primera administración del fármaco del estudio, las reacciones tóxicas relacionadas con el tratamiento anterior no se aliviaron al nivel 1 o inferior (estándar CTCAE 5.0), excepto la caída del cabello.
• Con otros tumores malignos en los últimos 3 años, excepto cánceres que se hayan curado significativamente o que puedan curarse focalmente, p. carcinoma basoescamoso de piel, carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de mama in situ.
• Tumor maligno primario del sistema nervioso central, metástasis meníngea o metástasis cerebral con compresión de la médula espinal, o riesgo de hemorragia cerebral, o metástasis cerebral sintomática o metástasis cerebral inestable que requiere esteroides y/o deshidratación para reducir la presión intracraneal 2 semanas antes de la inscripción ( Se pueden incluir en el grupo sujetos con metástasis cerebrales que estén asintomáticos o estables durante más de 2 semanas después del tratamiento y que no necesiten esteroides y/o deshidratación para reducir la presión intracraneal).

• Con trastorno cardiovascular clínicamente significativo, que incluye, entre otros:

  • Tromboembolismo arterial, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar diagnosticada dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco en investigación. Los coágulos no obstructivos relacionados con el catéter y otras trombosis clínicamente irrelevantes no se incluyen en los criterios de exclusión. Los pacientes con antecedentes de trombosis relacionada diagnosticada hace 3 meses deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la administración inicial.
  • Con cualquiera de los siguientes antecedentes médicos dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco en investigación: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, derivación de arteria coronaria o periférica o cualquier síndrome coronario agudo.
  • Con intervalo QT corregido (QTcF) por ECG anormal en reposo en el período de selección. La nueva medición se realiza dos veces a intervalos de más de 5 minutos. Para QTcF promedio de 3 veces inspecciones de ECG: hombres: ≥ 450 ms y mujeres: ≥ 470 ms. En caso de anomalías clínicamente significativas de la frecuencia cardíaca, la conducción y la forma del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de conducción de tercer grado, bloqueo de conducción de segundo grado e intervalo PR > 250 ms, doble ley, triple ley, síndrome de preexcitación, etc.
  • Hipertensión mal controlada en opinión del investigador (presión arterial sistólica> 180 mmHg o presión arterial diastólica> 100 mmHg).
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado III-IV de la New York Heart Association u hospitalización debido a insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco en investigación.
  • Pericarditis/derrame pericárdico clínicamente significativo.
  • Miocardiopatía.
  • Otro trastorno cardiovascular clínicamente significativo según lo creen los investigadores.
• Hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y resultados cuantitativos del ADN del VHB en suero superiores o iguales al límite de detección), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, anticuerpos contra el VIH y anticuerpos contra el treponema pallidum positivos (sujetos que tienen antecedentes de VHC y tienen tratamiento antiviral completado, y cuyos resultados de pruebas de laboratorio muestren que el ARN-VHC se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación, pueden ser seleccionados para el estudio; se pueden seleccionar aquellos que den negativo en el título de sífilis).
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, incluida la enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos o neumonía por radiación que requiera el uso prolongado de esteroides u otros fármacos inmunosupresores en el último año.
• Sujetos con enfermedad gastrointestinal (GI) activa, o con riesgo de perforación GI, o con otras enfermedades que interfieren significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los fármacos en investigación. Incluyendo, entre otros: imposibilidad de tomar medicamentos orales, náuseas o vómitos incontrolables, obstrucción intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal o resección intestinal extensa, etc.
• Enfermedad o afección médica grave actual, que incluye, entre otras, infección activa no controlada, derrame pleural o abdominal incontrolable y trastornos pulmonares, metabólicos o psiquiátricos clínicamente significativos.
• Mujeres en edad fértil, mujeres embarazadas o lactantes con prueba de embarazo positiva 7 días antes del tratamiento, y hombres y mujeres que no estén dispuestos a tomar medidas anticonceptivas eficaces o tener un plan de parto durante el tratamiento y dentro de los 3 meses posteriores al final del tratamiento.
• Sujetos con antecedentes de alergias o sospecha de síntomas alérgicos al fármaco del estudio MCLA-129, Befotertinib o cualquier componente de ambos fármacos del estudio (consulte el folleto del investigador).
• Una semana antes de la primera administración del fármaco en investigación, está actualmente en uso o debe combinarse con inhibidores o inductores potentes de CYP3A durante el período del estudio.
• Sujetos que todavía usan warfarina dentro de los 7 días anteriores a la primera administración (se permite heparina sódica de bajo peso molecular).
• Pacientes que no cumplen bien, no pueden o no quieren seguir el estudio y/o los procedimientos de seguimiento enumerados en el protocolo, o no son aptos para participar en este ensayo en opinión del investigador.