Badanie MCLA-129 w skojarzeniu z befotertynibem w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc z mutacją wrażliwą na EGFR

Kryteria przyjęcia:

• Wiek od 18 do 75 lat.
• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy NSCLC, który nie nadaje się do radykalnej operacji lub radioterapii i zawierał delecję w eksonie 19. egzonu EGFR lub mutację L858R w eksonie 21. (samodzielnie lub w połączeniu z innymi mutacjami EGFR) w NSCLC ocenionym za pomocą testów genetycznych.
• Część 1: u pacjentów z zaawansowanym NSCLC musi występować progresja, nietolerancja lub odrzucenie standardowego leczenia (u pacjentów leczonych befotertynibem musi występować progresja choroby).

• W Części 2 każdą kohortę zdefiniowano w następujący sposób:

  • Kohorta A: Wcześniej zdiagnozowane mutacje wrażliwe na EGFR i brak ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC.
  • Kohorta B: Pacjenci z zaawansowanym NSCLC z wcześniej zdiagnozowanymi mutacjami wrażliwymi na EGFR i opornością na EGFR-TKI trzeciej generacji.
  • Kohorta C: Pacjenci z zaawansowanym NSCLC, u których wcześniej zdiagnozowano mutacje wrażliwe na EGFR i pierwszą lub drugą oporność na EGFR-TKI.

Pacjenci w kohortach B i C muszą również wykazywać oporność, nietolerancję lub odrzucenie chemioterapii zawierającej platynę.

• Pacjenci w fazie zwiększania dawki w Części 1 muszą mieć choroby dające się ocenić, a inni muszą mieć choroby mierzalne zgodnie z definicją RECIST V1.1.

Uwaga: Wybrane zmiany docelowe muszą spełniać jedno z dwóch kryteriów: 1) brak wcześniejszego leczenia miejscowego lub 2) późniejsza progresja w obszarze poprzedniego leczenia miejscowego, jak określono w RECIST V1.1.

• Wyniki stanu wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszą 0-1.
• Oczekiwane przeżycie wynosi ≥3 miesiące.
• Z określonymi funkcjami układów narządów (bez transfuzji, użycia składników krwi lub wsparcia G-CSF w ciągu 14 dni przed badaniem), jak zdefiniowano poniżej:

oBezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l o Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10^9/l oHemoglobina (HB) ≥10 g/dl oAlbumina w surowicy ≥30 g/l oBilirubina całkowita ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) oaminotransferaza alaninowa (ALT) i asparaginian aminotransferaza (AST) ≤3×GGN oKreatynina ≤1,5×GGN. Jeśli kreatynina wynosi >1,5×GGN, klirens kreatyniny wynosi ≥50 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub klirens kreatyniny w moczu ≥50 ml/min w ciągu 24 godzin zgodnie z pomiarem, pacjentów nadal można włączyć do badania.

• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur próbnych i kontrolnych.
• Potrafi zrozumieć charakter badania i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Stosowanie określonego leku badanego lub środka przeciwnowotworowego w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszym podaniem leku badanego (w przypadku leków o dłuższym okresie półtrwania wymagane są maksymalnie 4 tygodnie od ostatniego podania; 6 tygodni w przypadku chemioterapii o opóźnionej toksyczności, takiej jak nitrozomocznik lub mitomycyna C).
• Wykonanie dużych zabiegów chirurgicznych i radioterapii (z wyjątkiem ogniskowej radioterapii paliatywnej co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym podaniem) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
• Dla etapu rozszerzenia dawki części 2 i części 2: wcześniejsze otrzymanie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej przekraczającej trzy linie (z wyłączeniem terapii podtrzymującej).
• Wcześniej otrzymywał leki z bispecyficznymi przeciwciałami EGFR/c-Met (takie jak JNJ-61186372, EMB-01 lub GB263T) do leczenia.
• Przed pierwszym podaniem badanego leku, wcześniejsze reakcje toksyczne związane z leczeniem nie ustąpiły do ​​poziomu 1 lub poniżej (norma CTCAE 5.0), z wyjątkiem wypadania włosów.
• Z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nowotworów, które zostały w znacznym stopniu wyleczone lub mogą zostać wyleczone ogniskowo, np.: nowotwór złośliwy. rak podstawno-płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ.
• Pierwotny nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego, przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do mózgu z uciskiem na rdzeń kręgowy lub ryzyko krwotoku mózgowego lub objawowe przerzuty do mózgu lub niestabilne przerzuty do mózgu wymagające stosowania sterydów i/lub odwodnienia w celu zmniejszenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego na 2 tygodnie przed włączeniem do badania ( do tej grupy można włączyć pacjentów z przerzutami do mózgu, u których nie występują objawy lub są stabilne przez ponad 2 tygodnie po leczeniu i którzy nie wymagają stosowania steroidów i (lub) odwodnienia w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzczaszkowego).

• Z klinicznie istotnymi zaburzeniami układu krążenia, w tym między innymi:

  • Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna zdiagnozowana w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku. Nieobstrukcyjny skrzep związany z cewnikiem i inna nieistotna klinicznie zakrzepica nie są uwzględnione w kryteriach wykluczenia. Pacjenci, u których w wywiadzie powiązaną zakrzepicę zdiagnozowano 3 miesiące temu, muszą być stabilni klinicznie przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem.
  • Z którąkolwiek z następujących historii medycznych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar, przejściowy atak niedokrwienny, pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych lub jakikolwiek ostry zespół wieńcowy.
  • Z nieprawidłowym, skorygowanym EKG odstępem QT (QTcF) w spoczynku w okresie przesiewowym. Ponownego pomiaru dokonuje się dwukrotnie w odstępach dłuższych niż 5 minut. Dla średniego QTcF wynoszącego 3-krotność badań EKG: mężczyźni: ≥ 450 ms i kobiety: ≥ 470 ms. Z klinicznie istotnymi nieprawidłowymi rytmami serca, przewodzeniem i zapisem EKG w spoczynku, np.: całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przewodzenia III stopnia, blok przewodzenia II stopnia i odstęp PR > 250 ms, podwójne prawo, potrójne prawo, zespół preekscytacji itp.
  • W opinii badacza źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 180 mmHg lub rozkurczowe > 100 mmHg).
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia III–IV według New York Heart Association lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku.
  • Zapalenie osierdzia/klinicznie istotny wysięk osierdziowy.
  • Kardiomiopatia.
  • w opinii badaczy jest to klinicznie istotne zaburzenie sercowo-naczyniowe.
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i wyniki ilościowe DNA HBV w surowicy wyższe lub równe granicy wykrywalności), dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, HIV i krętek blady (pacjenci, którzy przebyli zakażenie HCV i mają ukończyli leczenie przeciwwirusowe i których wyniki badań laboratoryjnych wskazują, że poziom HCV-RNA jest poniżej dolnej granicy oznaczalności, można wybrać do badania; można wybrać osoby, u których wynik badania na obecność kiły jest ujemny).
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, w tym polekową śródmiąższową chorobą płuc lub popromiennego zapalenia płuc, wymagającą długotrwałego stosowania steroidów lub innego leku immunosupresyjnego w ciągu ostatniego roku.
• Pacjenci z czynną chorobą przewodu pokarmowego (GI), z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego lub z innymi chorobami, które znacząco zakłócają wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych leków. Obejmuje to między innymi: niemożność przyjmowania leków doustnych, niekontrolowane nudności lub wymioty, niedrożność jelit, nieswoiste zapalenie jelit lub rozległą resekcję jelit itp.
• Obecna ciężka choroba lub stan chorobowy, w tym między innymi niekontrolowana aktywna infekcja, niekontrolowany wysięk w opłucnej lub jamie brzusznej oraz istotne klinicznie zaburzenia płuc, zaburzenia metaboliczne lub psychiczne.
• Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety w ciąży lub karmiące piersią, u których wynik testu ciążowego był pozytywny na 7 dni przed leczeniem, a także mężczyźni i kobiety, którzy nie chcą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych lub nie planują porodu w trakcie leczenia i w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Pacjenci z alergią w wywiadzie lub podejrzewanymi objawami alergii na badany lek MCLA-129, befotertynib lub którykolwiek składnik obu badanych leków (patrz broszura badacza).
• W ciągu tygodnia przed pierwszym podaniem leku badanego jest on obecnie stosowany lub w okresie badania należy go łączyć z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A.
• Pacjenci nadal stosujący warfarynę w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem (dopuszczalna jest drobnocząsteczkowa heparyna sodowa).
• Pacjenci słabo przestrzegający zaleceń, niezdolni lub nie chcący uczestniczyć w badaniu i/lub procedurach kontrolnych wymienionych w protokole lub w opinii badacza niekwalifikujący się do udziału w tym badaniu.