Studio su MCLA-129 combinato con Befotertinib nel trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione sensibile all'EGFR

Criterio di inclusione:

• Età dai 18 ai 75 anni.
• NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente che non è adatto alla chirurgia radicale o alla radioterapia e presentava la delezione dell'esone 19 di EGFR o la mutazione L858R dell'esone 21 (da sola o in combinazione con altre mutazioni di EGFR) nel NSCLC valutato mediante test genetici.
• Per la Parte 1: i pazienti con NSCLC avanzato devono essere in progressione, o intolleranti, o rifiutati alla terapia standard (i soggetti trattati con Befotertinib devono essere in progressione della malattia).

• Per la Parte 2, ciascuna coorte è definita come segue:

  • Coorte A: mutazioni sensibili all'EGFR precedentemente diagnosticate e nessuna terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico.
  • Coorte B: pazienti con NSCLC avanzato con mutazioni sensibili all'EGFR precedentemente diagnosticate e resistenza all'EGFR-TKI di terza generazione.
  • Coorte C: pazienti con NSCLC avanzato a cui erano state precedentemente diagnosticate mutazioni sensibili all'EGFR e prima o seconda resistenza all'EGFR-TKI.

I pazienti nelle coorti B e C devono anche presentare resistenza, intolleranza o rigetto alla chemioterapia contenente platino.

•I pazienti della fase di incremento della dose nella Parte 1 devono avere malattie valutabili e gli altri devono avere malattie misurabili come definito nella definizione RECIST V1.1.

Nota: le lesioni target selezionate devono soddisfare uno dei due criteri: 1) nessun trattamento locale precedente o 2) successiva progressione all'interno dell'area di trattamento locale precedente come determinato da RECIST V1.1.

• I punteggi relativi al performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sono 0-1.
• La sopravvivenza attesa è ≥ 3 mesi.
• Con determinate funzioni del sistema organico (senza trasfusione, uso di componenti del sangue o supporto di G-CSF entro 14 giorni prima del test), come definito di seguito:

oConta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,5×10^9/L oConteggio piastrinico (PLT)≥100×10^9/L oEmoglobina (HB)≥10 g/dL oAlbumina sierica≥30 g/L oBilirubina totale≤1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) oAlanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3×ULN oCreatinina≤1,5×ULN.Se la creatinina è>1,5×ULN, la clearance della creatinina è ≥ 50 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault, o la clearance della creatinina urinaria ≥ 50 ml/min entro 24 ore come misurato, i pazienti possono comunque essere arruolati.

• Disponibile e in grado di seguire il processo e le procedure di follow-up.
• In grado di comprendere la natura della sperimentazione e di firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Uso di determinati farmaci sperimentali o agenti antineoplastici entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale (per i farmaci con un'emivita più lunga, è richiesto un massimo di 4 settimane dall'ultima somministrazione; 6 settimane per chemioterapia con tossicità ritardata, come Nitroso urea o Mitomicina C).
• Esecuzione di interventi chirurgici di grandi dimensioni e radioterapia (ad eccezione della radioterapia palliativa focale almeno 2 settimane prima della prima somministrazione) entro 4 settimane prima della prima somministrazione.
• Per la fase di estensione della dose della parte 2 e della parte 2: aver ricevuto in precedenza una terapia antitumorale sistemica superiore a tre linee (esclusa la terapia di mantenimento).
• Precedentemente ricevuto farmaci anticorpali bispecifici EGFR/c-Met (come JNJ-61186372, EMB-01 o GB263T) per il trattamento.
• Prima della prima somministrazione del farmaco in studio, le precedenti reazioni tossiche correlate al trattamento non si erano attenuate al livello 1 o inferiore (standard CTCAE 5.0), ad eccezione della caduta dei capelli.
• Con altri tumori maligni negli ultimi 3 anni, ad eccezione dei tumori che sono stati curati in modo significativo o che possono essere curati localmente, ad es. carcinoma basosquamoso della pelle, carcinoma della cervice in situ o carcinoma mammario in situ.
• Tumore maligno primario del sistema nervoso centrale, metastasi meningee o metastasi cerebrali con compressione del midollo spinale, o rischio di emorragia cerebrale, o metastasi cerebrali sintomatiche, o metastasi cerebrali instabili che richiedono steroidi e/o disidratazione per ridurre la pressione intracranica 2 settimane prima dell'arruolamento ( possono essere inclusi nel gruppo i soggetti con metastasi cerebrali che sono asintomatici o stabili per più di 2 settimane dopo il trattamento e che non necessitano di steroidi e/o disidratazione per ridurre la pressione intracranica).

• Con disturbi cardiovascolari clinicamente significativi, inclusi ma non limitati a:

  • Tromboembolia arteriosa, trombosi venosa profonda o embolia polmonare diagnosticata entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale. Coaguli non ostruttivi correlati al catetere e altre trombosi clinicamente irrilevanti non sono inclusi nei criteri di esclusione. I pazienti con una storia di trombosi correlata diagnosticata 3 mesi fa devono essere clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima della somministrazione iniziale.
  • Con una qualsiasi delle seguenti anamnesi mediche entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale: infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, bypass coronarico o periferico o qualsiasi sindrome coronarica acuta.
  • Con intervallo QT corretto con ECG anomalo (QTcF) a riposo nel periodo di screening. La rimisurazione viene effettuata due volte a intervalli di più di 5 minuti. Per un QTcF medio pari a 3 volte le ispezioni ECG: uomo: ≥ 450 msec e donna: ≥ 470 msec. Con frequenza cardiaca, conduzione ed ECG anormali clinicamente significativi a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco di conduzione di terzo grado, blocco di conduzione di secondo grado e intervallo PR > 250 msec, doppia legge, tripla legge, sindrome di preeccitazione, ecc.
  • Ipertensione scarsamente controllata secondo l'opinione dello sperimentatore (pressione sanguigna sistolica > 180 mmHg o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg).
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado III-IV della New York Heart Association o ospedalizzazione dovuta a insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale.
  • Pericardite/versamento pericardico clinicamente significativo.
  • Cardiomiopatia.
  • altri disturbi cardiovascolari clinicamente significativi, come ritenuto dagli investigatori.
• Epatite B attiva (antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e risultati quantitativi sierici di HBV DNA superiori o uguali al limite di rilevamento), anticorpi del virus dell'epatite C, anticorpi dell'HIV e anticorpi del treponema pallidum positivi (soggetti che hanno una storia di HCV e hanno trattamento antivirale completato e i cui risultati dei test di laboratorio mostrano che l'HCV-RNA è al di sotto del limite inferiore di quantificazione, possono essere selezionati per lo studio; possono essere selezionati coloro che risultano negativi al titolo della sifilide).
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale, inclusa malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci o polmonite da radiazioni che richiedono l'uso a lungo termine di steroidi o altri farmaci immunosoppressori nell'ultimo anno.
• Soggetti con malattia gastrointestinale (GI) attiva o con rischio di perforazione gastrointestinale o con altre malattie che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci sperimentali. Inclusi ma non limitati a: incapacità di assumere farmaci per via orale, nausea o vomito incontrollabili, ostruzione intestinale, malattia infiammatoria intestinale o resezione intestinale estesa, ecc.
• Attuale malattia grave o condizione medica, inclusi ma non limitati a infezione attiva incontrollata, versamento pleurico o addominale incontrollabile e disturbi polmonari, metabolici o psichiatrici clinicamente significativi.
• Donne in età fertile, donne in gravidanza o in allattamento con test di gravidanza positivo 7 giorni prima del trattamento e uomini e donne riluttanti ad adottare misure contraccettive efficaci o ad avere un piano di parto durante il trattamento ed entro 3 mesi dalla fine del trattamento.
• Soggetti con anamnesi di allergie o sospetti sintomi allergici al farmaco in studio MCLA-129, Befotertinib o a qualsiasi componente di entrambi i farmaci in studio (vedere la brochure dello sperimentatore).
• Entro una settimana prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale, questo è attualmente in uso o deve essere combinato con potenti inibitori o induttori del CYP3A durante il periodo di studio.
• Soggetti che utilizzano ancora Warfarin nei 7 giorni precedenti la prima somministrazione (è consentita eparina sodica a basso peso molecolare).
• Pazienti scarsamente conformi, incapaci o non disposti a seguire lo studio e/o le procedure di follow-up elencate nel protocollo, o non idonei a partecipare a questo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.