Estudo de MCLA-129 combinado com befotertinibe no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutação sensível a EGFR

Critério de inclusão:

• Idade de 18 a 75 anos.
• NSCLC localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente que não é adequado para cirurgia radical ou radioterapia e abrigava deleção do exon 19 do EGFR ou mutação L858R do exon 21 (sozinho ou em combinação com outras mutações do EGFR) no NSCLC avaliado por testes genéticos.
• Para a Parte 1: os pacientes com NSCLC avançado devem apresentar progressão, ou intolerância, ou rejeitados à terapia padrão (indivíduos tratados com Befotertinibe devem apresentar progressão da doença).

• Para a Parte 2, cada coorte é definida da seguinte forma:

  • Coorte A: Mutações sensíveis ao EGFR previamente diagnosticadas e nenhuma terapia antitumoral sistêmica para NSCLC localmente avançado ou metastático.
  • Coorte B: Pacientes com NSCLC avançado com mutações sensíveis ao EGFR previamente diagnosticadas e resistência ao EGFR-TKI de terceira geração.
  • Coorte C: Pacientes com NSCLC avançado que foram previamente diagnosticados com mutações sensíveis ao EGFR e primeira ou segunda resistência ao EGFR-TKI.

Os pacientes das coortes B e C também devem apresentar resistência, intolerância ou rejeição à quimioterapia contendo platina.

•Os pacientes da fase de aumento de dose na Parte 1 devem ter doenças avaliáveis ​​e outros devem ter doenças mensuráveis, conforme definido na definição RECIST V1.1.

Nota: As lesões-alvo selecionadas devem atender a um de dois critérios: 1) nenhum tratamento local anterior ou 2) progressão subsequente dentro da área de tratamento local anterior, conforme determinado pelo RECIST V1.1.

• As pontuações de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) são de 0-1.
• A sobrevida esperada é ≥3 meses.
• Com certas funções de sistemas orgânicos (sem transfusão, uso de hemocomponentes ou suporte de G-CSF nos 14 dias anteriores ao teste), conforme definido abaixo:

oContagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5×10^9/L o Contagem de plaquetas (PLT)≥100×10^9/L oHemoglobina (HB)≥10 g/dL oAlbumina sérica≥30 g/L oBilirrubina total≤1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) oAlanina amino transferase (ALT) e aspartato amino transferase (AST) ≤3×ULN oCreatinina≤1,5×ULN. Se a creatinina for>1,5×ULN, a depuração de creatinina for ≥50 mL/min conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault, ou depuração de creatinina urinária ≥50 mL/min dentro de 24 horas conforme medido, os pacientes ainda podem ser inscritos.

• Disposto e capaz de seguir os procedimentos de ensaio e acompanhamento.
• Capaz de compreender a natureza do estudo e assinar voluntariamente o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

• Uso de determinado medicamento experimental ou agente antineoplásico dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira administração do medicamento experimental (para medicamentos com meia-vida mais longa, é necessário um máximo de 4 semanas a partir da última administração; 6 semanas para quimioterapia com toxicidade retardada, como Nitroso ureia ou Mitomicina C).
• Execução de grandes cirurgias e radioterapia (exceto radioterapia paliativa focal pelo menos 2 semanas antes da primeira administração) dentro de 4 semanas antes da primeira administração.
• Para o estágio de extensão de dose da parte 2 e parte 2: ter recebido anteriormente terapia antitumoral sistêmica superior a três linhas (excluindo terapia de manutenção).
• Recebeu anteriormente medicamentos com anticorpos biespecíficos EGFR/c-Met (como JNJ-61186372, EMB-01 ou GB263T) para tratamento.
• Antes da primeira administração do medicamento em estudo, as reações tóxicas anteriores relacionadas ao tratamento não diminuíram para o nível 1 ou inferior (padrão CTCAE 5.0), exceto para queda de cabelo.
• Com outros tumores malignos nos últimos 3 anos, exceto cancros que foram curados significativamente ou que podem ser curados focalmente, por ex. carcinoma basoescamoso da pele, carcinoma do colo do útero in situ ou carcinoma da mama in situ.
• Tumor maligno primário do sistema nervoso central, metástase meníngea ou metástase cerebral com compressão da medula espinhal, ou risco de hemorragia cerebral, ou metástase cerebral sintomática, ou metástase cerebral instável que requer esteroides e/ou desidratação para reduzir a pressão intracraniana 2 semanas antes da inscrição ( indivíduos com metástases cerebrais que são assintomáticos ou estáveis ​​por mais de 2 semanas após o tratamento e não precisam de esteróides e/ou desidratação para reduzir a pressão intracraniana podem ser incluídos no grupo).

• Com distúrbio cardiovascular clinicamente significativo, incluindo, mas não limitado a:

  • Tromboembolismo arterial, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar diagnosticada dentro de 3 meses antes da primeira administração do medicamento experimental. Coágulos não obstrutivos relacionados a cateter e outras tromboses clinicamente irrelevantes não estão incluídos nos critérios de exclusão. Pacientes com histórico de trombose relacionada diagnosticada há 3 meses devem estar clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da administração inicial.
  • Com qualquer um dos seguintes históricos médicos dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento experimental: infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, revascularização miocárdica ou periférica ou qualquer síndrome coronariana aguda.
  • Com intervalo QT corrigido por ECG anormal (QTcF) em repouso no período de triagem. A nova medição é feita duas vezes em intervalos de mais de 5 minutos. Para QTcF médio de 3 inspeções de ECG: homens: ≥ 450 mseg e mulheres: ≥ 470 mseg. Com frequência cardíaca, condução e forma de ECG anormais clinicamente significativas em repouso, por ex. bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio de condução de terceiro grau, bloqueio de condução de segundo grau e intervalo PR> 250 mseg, lei dupla, lei tripla, síndrome de pré-excitação, etc.
  • Hipertensão mal controlada na opinião do investigador (pressão arterial sistólica > 180 mmHg, ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).
  • Insuficiência cardíaca congestiva Grau III-IV da New York Heart Association ou hospitalização devido a insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento experimental.
  • Pericardite/derrame pericárdico clinicamente significativo.
  • Cardiomiopatia.
  • outros distúrbios cardiovasculares clinicamente significativos, conforme acreditado pelos investigadores.
• Hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e resultados quantitativos séricos de DNA do HBV maiores ou iguais ao limite de detecção), anticorpo do vírus da hepatite C, anticorpo do HIV e anticorpo do treponema pallidum positivo (indivíduos com histórico de HCV e tratamento antiviral concluído, e cujos resultados de testes laboratoriais mostram que o RNA-HCV está abaixo do limite inferior de quantificação, podem ser selecionados para o estudo; aqueles com teste negativo para título de sífilis podem ser selecionados).
• Pacientes com doença pulmonar intersticial, incluindo doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos ou pneumonia por radiação que requerem uso prolongado de esteróides ou outros medicamentos imunossupressores no último 1 ano.
• Indivíduos com doença gastrointestinal (GI) ativa, ou com risco de perfuração GI, ou com outras doenças que interferem significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos sob investigação. Incluindo, mas não limitado a: incapacidade de tomar medicamentos orais, náuseas ou vômitos incontroláveis, obstrução intestinal, doença inflamatória intestinal ou ressecção intestinal extensa, etc.
• Doença ou condição médica grave atual, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa não controlada, derrame pleural ou abdominal incontrolável e distúrbios pulmonares, metabólicos ou psiquiátricos clinicamente significativos.
• Mulheres com potencial para engravidar, mulheres grávidas ou lactantes com teste de gravidez positivo 7 dias antes do tratamento, e homens e mulheres que não desejam tomar medidas contraceptivas eficazes ou ter um plano de parto durante o tratamento e dentro de 3 meses após o final do tratamento.
• Indivíduos com histórico de alergias ou suspeita de sintomas alérgicos ao medicamento do estudo MCLA-129, Befotertinibe ou qualquer componente de ambos os medicamentos do estudo (consulte o folheto do investigador).
• Dentro de uma semana antes da primeira administração do medicamento experimental, ele está atualmente em uso ou precisa ser combinado com fortes inibidores ou indutores do CYP3A durante o período do estudo.
• Indivíduos que ainda usam varfarina 7 dias antes da primeira administração (heparina sódica de baixo peso molecular é permitida).
• Pacientes com baixa adesão, incapazes ou relutantes em seguir o estudo e/ou procedimentos de acompanhamento listados no protocolo, ou inadequados para participar deste estudo na opinião do investigador.