Undersøgelse af MCLA-129 kombineret med befotertinib til behandling af avanceret ikke-småcellet lungekræft med EGFR-følsom mutation

Inklusionskriterier:

• Alder fra 18 til 75 år.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, der ikke er egnet til radikal kirurgi eller strålebehandling, og rummede EGFR exon 19 deletion eller exon 21 L858R mutation (enten alene eller i kombination med andre EGFR mutationer) i NSCLC vurderet ved genetisk testning.
• For del 1: patienter med fremskreden NSCLC skal være progression eller intolerance eller afvist standardbehandling (patienter behandlet med Befotertinib skal være progression af sygdommen).

• For del 2 er hver kohorte defineret som følger:

  • Kohorte A: Tidligere diagnosticerede EGFR-følsomme mutationer og ingen systemisk antitumorbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC.
  • Kohorte B: Avancerede NSCLC-patienter med tidligere diagnosticerede EGFR-følsomme mutationer og tredje generations EGFR-TKI-resistens.
  • Kohorte C: Avancerede NSCLC-patienter, som tidligere var blevet diagnosticeret med EGFR-følsomme mutationer og første eller anden EGFR-TKI-resistens.

Patienter i kohorter B og C skal også være modstandsdygtige eller intolerante eller afvise platinholdig kemoterapi.

•Patienter i dosiseskaleringsfasen i del 1 skal have evaluerbare sygdomme, og andre skal have målbare sygdomme som defineret i RECIST V1.1 definition.

Bemærk: De valgte mållæsioner skal opfylde et af to kriterier: 1) ingen tidligere lokal behandling eller 2) efterfølgende progression inden for det tidligere lokale behandlingsområde som bestemt af RECIST V1.1.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore er 0-1.
• Forventet overlevelse er ≥3 måneder.
• Med visse organsystemfunktioner (uden transfusion, brug af blodkomponenter eller G-CSF-støtte inden for 14 dage før testning), som defineret nedenfor:

oAbsolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×10^9/L o Blodpladeantal (PLT)≥100×10^9/L oHæmoglobin (HB)≥10 g/dL oSerumalbumin≥30 g/L oTotal bilirubin≤1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) oAlaninaminotransferase (ALAT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤3×ULN oCreatinin≤1,5×ULN.Hvis kreatinin er>1,5×ULN, kreatininclearance er ≥50 ml/min. beregnet ved Cockcroft-Gaults formel, eller urin-kreatininclearance ≥50 mL/min målt inden for 24 timer, kan patienterne stadig indskrives.

• Villig og i stand til at følge forsøgs- og opfølgningsprocedurer.
• I stand til at forstå forsøgets karakter og frivilligt underskrive den skriftlige informerede samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

• Brug af visse forsøgslægemidler eller antineoplastiske midler inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før første administration af forsøgslægemiddel (For lægemidler med længere halveringstid kræves der maksimalt 4 uger fra sidste administration; 6 uger til kemoterapi med forsinket toksicitet, såsom Nitroso urea eller Mitomycin C).
• Udførelse af større operationer og strålebehandling (undtagen fokal palliativ strålebehandling mindst 2 uger før første administration) inden for 4 uger før første administration.
• For dosisforlængelsestadiet i del 2 og del 2: at have tidligere modtaget systemisk antitumorbehandling, der overstiger tre linjer (eksklusive vedligeholdelsesbehandling).
• Har tidligere modtaget EGFR/c-Met bispecifikke antistoflægemidler (såsom JNJ-61186372, EMB-01 eller GB263T) til behandling.
• Forud for den første administration af undersøgelseslægemidlet var tidligere behandlingsrelaterede toksiske reaktioner ikke lindret til niveau 1 eller derunder (CTCAE 5.0 standard), bortset fra hårtab.
• Med andre ondartede tumorer inden for de seneste 3 år, undtagen kræftformer, der er helbredt væsentligt eller kan fokalt helbredes, f.eks. basosquamous carcinom i hud, carcinoma cervix in situ eller in situ brystcarcinom.
• Primær ondartet tumor i centralnervesystemet, meningeal metastaser eller hjernemetastaser med rygmarvskompression eller risiko for hjerneblødning, eller symptomatisk hjernemetastaser eller ustabil hjernemetastase, der kræver steroid og/eller dehydrering for at reducere det intrakranielle tryk 2 uger før indskrivning ( forsøgspersoner med hjernemetastaser, som er asymptomatiske eller stabile i mere end 2 uger efter behandling og ikke har behov for steroider og/eller dehydrering for at reducere det intrakranielle tryk, kan inkluderes i gruppen).

• Med klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse, herunder men ikke begrænset til:

  • Arteriel tromboemboli, dyb venetrombose eller lungeemboli diagnosticeret inden for 3 måneder før første administration af forsøgslægemidlet. Ikke-obstruktiv kateterrelateret blodprop og andre klinisk irrelevante tromboser er ikke inkluderet i eksklusionskriterierne. Patienter med en historie med relateret trombose diagnosticeret for 3 måneder siden skal være klinisk stabile i mindst 4 uger før indledende administration.
  • Med en af ​​følgende sygehistorier inden for 6 måneder før første administration af forsøgslægemidlet: myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, koronar eller perifer arterie bypass eller ethvert akut koronarsyndrom.
  • Med unormalt EKG-korrigeret QT-interval (QTcF) i hvile i screeningsperioden. Der foretages ommåling to gange med intervaller på mere end 5 minutter. For gennemsnitlig QTcF på 3 gange EKG-inspektioner: mand: ≥ 450 msek og kvinde: ≥ 470 msek. Med klinisk signifikant abnorm hjertefrekvens, overledning og EKG-form i hvile, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegradsledningsblok, andengradsledningsblok og PR-interval > 250 msek, dobbeltlov, tredobbelt lov, præexcitationssyndrom osv.
  • Dårligt kontrolleret hypertension efter efterforskerens mening (systolisk blodtryk > 180 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg).
  • New York Heart Association Grade III-IV kongestiv hjerteinsufficiens eller hospitalsindlæggelse på grund af kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før første administration af forsøgslægemidlet.
  • Perikarditis/klinisk signifikant perikardiel effusion.
  • Kardiomyopati.
  • de klinisk signifikante kardiovaskulære lidelser, som efterforskerne mener.
• Aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv og serum HBV DNA kvantitative resultater højere end eller lig med detektionsgrænsen), hepatitis C virus antistof, HIV antistof og treponema pallidum antistof positive (personer, der har en historie med HCV og har afsluttet antiviral behandling, og hvis laboratorietestresultater viser, at HCV-RNA er under den nedre kvantificeringsgrænse, kan udvælges til undersøgelsen; dem, der tester negativt for syfilistiter, kan udvælges).
• Patienter med interstitiel lungesygdom, herunder lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom eller strålingslungebetændelse, der kræver langvarig brug af steroider eller andre immunsuppressive lægemidler inden for det seneste 1 år.
• Personer med aktiv gastrointestinal (GI) sygdom, eller med risiko for GI-perforation eller med andre sygdomme, der signifikant interfererer med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af forsøgslægemidler. Herunder, men ikke begrænset til: ude af stand til at tage oral medicin, ukontrollerbar kvalme eller opkastning, tarmobstruktion, inflammatorisk tarmsygdom eller omfattende tarmresektion osv.
• Aktuel alvorlig sygdom eller medicinsk tilstand, herunder men ikke begrænset til ukontrolleret aktiv infektion, ukontrollerbar pleura- eller abdominal effusion og klinisk signifikante lunge-, metaboliske eller psykiatriske lidelser.
• Kvinder i den fødedygtige alder, gravide eller ammende kvinder med graviditetstest positiv 7 dage før behandling, og mænd og kvinder, der er uvillige til at tage effektive præventionsforanstaltninger eller har en fødselsplan under behandlingen og inden for 3 måneder efter endt behandling.
• Forsøgspersoner med en historie med allergi eller formodede allergiske symptomer over for undersøgelseslægemidlet MCLA-129, Befotertinib eller en hvilken som helst komponent af begge undersøgelseslægemidler (se investigatorens brochure).
• Inden for en uge før den første administration af forsøgslægemidlet er det i øjeblikket i brug eller skal kombineres med stærke CYP3A-hæmmere eller -inducere i løbet af undersøgelsesperioden.
• Personer, der stadig bruger Warfarin inden for 7 dage før den første administration (lavmolekylært heparinnatrium er tilladt).
• Patienter, der er dårligt kompatible, ude af stand til eller uvillige til at følge undersøgelsen og/eller opfølgningsprocedurerne, der er anført i protokollen, eller uegnede til at deltage i dette forsøg efter investigatorens mening.