Vaiheen 2 tutkimus glofitamabista monoterapiana tai yhdessä polatutsumabivedotiinin tai atetsolitsumabin kanssa Richterin transformaatiossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on oltava vahvistettu kroonisen lymfaattisen leukemian tai pienen lymfosyyttisen lymfooman diagnoosi IW-CLL 2018 -kriteerien mukaisesti ja biopsialla todistettu muunnos diffuusiksi suureksi B-solulymfoomaksi (DLBCL) Richterin transformaation mukaisesti. Potilaat, joilla on joko aiemmin hoidettu tai hoitamaton Richterin transformaatio, ovat kelpoisia. Kasvainnäyte voidaan ottaa ydinneulalla tai leikkausleikkausbiopsialla. Tuore biopsia on suositeltavaa, mutta arkistonäyte hyväksytään, jos seuraavat ehdot täyttyvät: 1) kasvaimia sisältävän formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun (FFPE) kudoslohkon saatavuus, 2) jos FFPE-kudossalpaa sisältävä kasvain ei pysty yhteensä, osat tästä lohkosta tulisi toimittaa. Biopsia voidaan ottaa enintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä hoitopäivää.
• Potilaat, jotka saavat glofitamabia monoterapiaa tai glofitamabia yhdessä polatutsumabivedotiinin kanssa, ovat kelvollisia potilaille, joille on tehty aiemmin allogeeninen elinsiirto, mikäli kaikki seuraavat: 1) heillä ei ole nykyistä tai aiemmin ollut asteen 3/4 käänteishyljintä-sairautta. (GVHD), 2) he ovat olleet stabiileja ilman immunosuppressiota vähintään 2 kuukautta ennen ensimmäisen hoitoannoksen saamista tutkimuksessa, ja 3) että heidän siirtopäivänsä 0 on > 6 kuukautta heidän ensimmäisestä hoitoannoksestaan. Atetsolitsumabia saaville potilaille ei sallita aikaisempaa allogeenista hematopoieettista solunsiirtoa.
• Ikä ≥18 vuotta.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2 (Liite A).

• Osallistujien on täytettävä seuraavat elin- ja ydintoiminnot, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttisen neutrofiilimäärän on oltava > 1,0 x 10^9/l (kasvutekijän sallitaan saavuttaa), ellei potilaalla ole merkittävää luuytimen vaikutusta pahanlaatuiseen syöpään, joka on vahvistettu biopsialla.
  • Verihiutalemäärän on oltava > 30 x 10^9/l verensiirrosta riippumatta 7 päivän sisällä seulonnasta, ellei potilaan pahanlaatuinen syöpä ole luuytimessä todettu biopsialla
  • Kreatiniini < 2,0 x ULN (normaalin yläraja) tai arvioitu CrCl > 50 ml/min
  • Kokonaisbilirubiini < 1,5 X ULN
  • Potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä tai joilla on autoimmuuni hemolyyttinen anemia, bilirubiini voi olla jopa 3,0 X ULN
  • AST/ALT < 3,0 X ULN, ellei lymfooman aiheuttamaa maksan vaikutusta ole dokumentoitu

• Halukkuus pysyä pidättyväisenä ( pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä, joiden tuloksena epäonnistuminen on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään seuraavien alla lueteltujen kestojen ajan:

  • Naispotilaat: vähintään 18 kuukautta obinututsumabi-esihoidon jälkeen tai 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen tai 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen tai 9 kuukautta viimeisen polatutsumabivedotiiniannoksen jälkeen tai 3 kuukautta hoidon jälkeen viimeinen tosilitsumabin annos (jos mahdollista), sen mukaan, kumpi on pisin.
  • Miespotilaat: vähintään 3 kuukautta obinututsumabi-esihoidon jälkeen tai 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen tai 5 kuukautta viimeisen polatutsumabivedotiiniannoksen jälkeen tai 2 kuukautta viimeisen tocilitsumabiannoksen jälkeen (jos sovellettavissa), kumpi tahansa on pisin.
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat: munanjohtimen sidonta, miehen sterilointi, hormonaaliset implantit, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.
• Naispotilaiden halukkuus pidättäytyä munasolujen luovuttamisesta samoina ajanjaksoina, jotka on kuvattu kohdassa 3.1.6 naispotilaille. Miespotilaiden halukkuus pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta samoina ajanjaksoina, jotka on kuvattu kohdassa 3.1.6 miespotilaille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. (Suostumusten antaminen mahdollisimman monella kielellä on suositeltavaa)

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on CLL:n Hodgkin-muunnos transformaatio, suljetaan pois.
• Aiempaa anti-CD20-bispesifistä vasta-ainetta, polatutsumabivedotiinia tai atetsolitsumabihoitoa ei sallita.
• Kohde on saanut mitä tahansa seuraavista 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhin) sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta: kohdennettuja hoitoja, esim. tyrosiinikinaasi-inhibiittorit, systeemiset immunoterapeuttiset/immunostimuloivat aineet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, CD137-agonistit tai immuunitarkastuspisteen salpaushoidot, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet, radioimmunokonjugaatit , vasta-aine-lääkekonjugaatit, immuuni/sytokiinit ja monoklonaaliset vasta-aineet. Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa Brutonin tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla, voivat jatkaa lääkkeen käyttöä hoidon aloittamista edeltävään päivään asti, jotta tuumorin pahenemisriski hoidon lopettamisen yhteydessä vähenee.
• Aikaisempi hoito CAR T-soluhoidolla 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
• Koehenkilö ei ole toipunut alle asteen 1 kliinisesti merkittäviin haittavaikutuksiin/toksisuuteen aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, mukaan lukien immunoterapia, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, korvaushoidolla hoidettua endokrinopatiaa ja stabiilia vitiligoa.
• Potilaat, joilla on massiivinen kohdunkaulan adenopatia, joka puristaa ylempiä hengitysteitä ja voi johtaa merkittävään hengitysteiden lisäkompressioon kasvaimen pahenemistapahtuman aikana.

• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia, paitsi:

  • CLL/SLL
  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidettiin parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ollut tunnettua aktiivista sairautta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jonka uusiutumisriski hoitava lääkäri katsoi
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
  • Pienen riskin eturauhassyöpä aktiivisessa seurannassa
• Polatutsumabivedotiinia saaville potilaille: Nykyinen > asteen 1 perifeerinen neuropatia.
• Kaikki immuunijärjestelmään liittyvät ≥ asteen 3 haittavaikutukset, lukuun ottamatta endokrinopatiaa, joka on hoidettu korvaushoidolla.
• Potilas, jolla on todettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML).
• Nykyinen tai aiempi keskushermoston (CNS) lymfooma tai leptomeningeaalinen sairaus.
• Nykyinen tai aiempi keskushermoston sairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermostoa rappeuttava sairaus (Huomautus: potilaat, joilla on aivohalvaus ja jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta viimeisen 2 vuoden aikana ja joilla ei ole jäljellä olevia neurologisia puutteita, tutkijan arvioiden mukaan, ovat sallittuja).
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai todisteet aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän CT-kuvauksessa.
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin).
• Aiempi kiinteä elinsiirto.
• Aiemmin tunnettu tai epäilty hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH).

• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen myokardiitti, keuhkotulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

  • Potilaat, joilla on kaukohistoria tai hyvin hallinnassa oleva autoimmuunisairaus, voivat olla oikeutettuja ilmoittautumaan tutkimuksen PI:n kanssa kuultuaan.
  • Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia, ja potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes mellitus ja jotka saavat insuliinihoitoa.
  • Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että sairaus on hyvin hallinnassa (ihottuma <10 % BSA:sta, eikä akuutteja pahenemisvaiheita edellyttävät metotreksaattia, retinoideja, biologisia lääkkeitä tai voimakkaita oraalisia kortikosteroideja) lähtötilanteessa ja vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja.

• Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa meneillään olevan sairauden vuoksi, suljetaan pois lukuun ottamatta kortikosteroidien käyttöä sairauteen liittyvien oireiden hallintaan. Autoimmuunisairauden hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja antituumorinekroositekijät, ei ole sallittua 2 viikkoa ennen syklin 1 päivää 1.

  • Huomaa, että seuraavat ovat sallittuja: inhaloitavien kortikosteroidien käyttö, mineralokortikoidien käyttö ortostaattisen hypotension hoitoon.
  • Kortikosteroidit lymfooman oireiden hallintaan ovat sallittuja, jos potilaat saavat vakaan annoksen.
• Aiemmin vaikeita allergisia tai anafylaktisia reaktioita monoklonaalisten vasta-aineiden hoidosta, ellei allergiaasiantuntijan kanssa neuvoteltuna katsota, että ne ovat kelvollisia uudelleenhoitoon desensitisoinnilla.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesian vaativiksi).
• Historiallinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) ilman hallittua sairautta (hallittu sairaus määritellään CD4-määräksi ≥ 200/µL, havaitsematon viruskuorma ja vakaa antiretroviraalinen hoito).
• Ihmisen T-soluleukemiavirus 1 (HTLV-1) -infektion historia.
• Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien kirroosi ja aktiivinen virus- tai ei-virushepatiitti. Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B:n ydinvasta-aineelle tai hepatiitti B -pinta-antigeenille, tulee olla negatiivinen viruskuorma (PCR-testillä), heillä on oltava säännöllinen testaus ja heidän on voitava saada hoitoa profylaktisella aineella (esim. entekaviiri). Potilaat, joilla on C-hepatiitti seropositiivisia, ovat kelvollisia vain, jos heillä on negatiivinen viruskuorma (PCR-testillä).
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen infektio tai mikä tahansa vakava infektiojakso, joka vaatii sairaalahoitoa tai IV-antibioottihoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua.
• Potilaita ei pitäisi olla rokotettu elävillä rokotteilla 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Lisäksi potilaat eivät saa saada eläviä, heikennettyjä rokotteita (esim. FluMist®) tutkimushoidon aikana tai viimeisen annoksen jälkeen, kunnes B-solut ovat palautuneet normaaleille alueille. Inaktivoitu influenssarokotus on sallittu influenssakauden aikana.
• Potilaat, joilla on jokin seuraavista tällä hetkellä tai viimeisten 6 kuukauden aikana, suljetaan pois: sydäninfarkti, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, torsade de pointes, epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimoiden/perifeeristen valtimoiden ohitusleikkaus.
• Potilaat, joilla on New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai objektiivisen arvioinnin luokan C tai D sydänsairaus.
• Kyvyttömyys noudattaa protokollan määräämiä sairaalahoitoja ja rajoituksia.
• Potilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana.
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset, mielentila tai kliiniset laboratoriolöydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka olisivat vasta-aiheisia tutkimuslääkkeen käytölle.