Une étude de phase 2 sur le Glofitamab en monothérapie ou en association avec le Polatuzumab Vedotin ou l'Atezolizumab dans la transformation de Richter

Critère d'intégration:

• Doit avoir un diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire selon les critères IW-CLL 2018 avec transformation prouvée par biopsie en lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), conforme à la transformation de Richter. Les patients atteints de la transformation de Richter préalablement traitée ou non traitée sont éligibles. Un échantillon de tumeur peut être obtenu par carottage ou par biopsie chirurgicale excisionnelle. Une nouvelle biopsie est encouragée, mais un échantillon d'archives est acceptable si les dispositions suivantes sont respectées : 1) disponibilité d'un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) contenant la tumeur, 2) si la tumeur contenant le bloc de tissu FFPE ne peut pas être fourni au total, des sections de ce bloc doivent être fournies. Une biopsie peut être obtenue jusqu'à 3 mois avant le premier jour de traitement.
• Pour les patients recevant du glofitamab en monothérapie ou du glofitamab en association avec du polatuzumab vedotin, ceux qui ont déjà subi une greffe allogénique sont éligibles à condition que tous les éléments suivants : 1) ils n'aient pas de maladie du greffon contre l'hôte actuelle ou n'aient pas d'antécédents de maladie du greffon contre l'hôte de grade 3/4. (GVHD), 2) ils sont stables sans immunosuppression depuis au moins 2 mois avant de recevoir leur première dose de traitement à l'étude, et 3) que leur jour 0 de greffe est > 6 mois à compter de leur première dose de traitement. Pour les patients recevant de l'atezolizumab, aucune greffe allogénique préalable de cellules hématopoïétiques n'est autorisée.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG de 0-2 (Annexe A).

• Les participants doivent remplir les fonctions suivantes des organes et de la moelle osseuse, telles que définies ci-dessous :

  • Le nombre absolu de neutrophiles doit être > 1,0 x 10 ^ 9/L (facteur de croissance autorisé), sauf si les patients présentent une atteinte médullaire significative de leur tumeur maligne confirmée par biopsie.
  • Le nombre de plaquettes doit être > 30 x 10 ^ 9/L, indépendamment de la transfusion dans les 7 jours suivant le dépistage, sauf si les patients présentent une atteinte maligne de la moelle osseuse confirmée par biopsie.
  • Créatinine < 2,0 x LSN (limite supérieure de la normale) ou ClCr estimée > 50 ml/min
  • Bilirubine totale < 1,5 X LSN
  • Les sujets atteints du syndrome de Gilbert ou en résolution d'anémie hémolytique auto-immune peuvent avoir une bilirubine allant jusqu'à 3,0 X LSN
  • AST/ALT < 3,0 X LSN, sauf atteinte hépatique documentée par lymphome

• Volonté de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces qui entraînent un taux d'échec <1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins les durées suivantes énumérées ci-dessous :

  • Patientes : au moins 18 mois après le prétraitement par obinutuzumab, ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, ou 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, ou 9 mois après la dernière dose de polatuzumab vedotin, ou 3 mois après le dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon la plus longue des deux.
  • Patients de sexe masculin : au moins 3 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab, ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, ou 5 mois après la dernière dose de polatuzumab vedotin, ou 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), selon le cas. est le plus long.
  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de <1 % par an comprennent : la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation appropriée établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes barrières telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec <1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l’utilisation d’un spermicide.
• Pour les patientes, volonté de s'abstenir de donner des ovules pendant les mêmes périodes décrites à la section 3.1.6 pour les patientes féminines. Pour les patients de sexe masculin, volonté de s’abstenir de donner du sperme pendant les mêmes périodes décrites à la section 3.1.6 pour les patients masculins.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. (La fourniture des consentements dans autant de langues que possible est encouragée)

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant la transformation variante Hodgkin de la LLC seront exclus.
• Aucun traitement préalable par anticorps bispécifique anti-CD20, polatuzumab vedotin ou atezolizumab n'est autorisé.
• Le sujet a reçu l'un des éléments suivants dans les 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus courte des deux) avant la première dose de traitement : thérapies ciblées, par ex. inhibiteurs de la tyrosine kinase, agents immunothérapeutiques/immunostimulants systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, les agonistes du CD137 ou les thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1, les radio-immunoconjugués , conjugués anticorps-médicament, immuno/cytokines et anticorps monoclonaux. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton peuvent continuer ce traitement jusqu'à la veille du début du traitement, afin de réduire le risque de poussée tumorale à l'arrêt du traitement.
• Traitement préalable par thérapie cellulaire CAR T dans les 30 jours précédant l'administration du premier traitement à l'étude.
• Le sujet n'a pas récupéré d'effets indésirables/toxicités cliniquement significatifs inférieurs au grade 1 suite à un traitement anticancéreux antérieur, y compris l'immunothérapie, à l'exception de l'alopécie, de l'endocrinopathie gérée par un traitement substitutif et du vitiligo stable.
• Patients présentant une adénopathie cervicale volumineuse qui comprime les voies respiratoires supérieures et pourrait entraîner une compression supplémentaire significative des voies respiratoires lors d'une poussée tumorale.

• Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf :

  • LLC/LLC
  • Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue présente avant la première dose du médicament à l'étude et considérée comme présentant un faible risque de récidive par le médecin traitant.
  • Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate à faible risque sous surveillance active
• Pour les patients recevant du polatuzumab vedotin : Neuropathie périphérique actuelle > Grade 1.
• Tout antécédent d'EI d'origine immunitaire ≥ Grade 3, à l'exception de l'endocrinopathie gérée par traitement substitutif.
• Patient ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive confirmée (LEMP).
• Antécédents actuels ou passés de lymphome du système nerveux central (SNC) ou antécédents de maladie leptoméningée.
• Antécédents actuels ou passés de maladies du SNC, comme un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative (Remarque : les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et qui ne présentent aucun déficit neurologique résiduel, selon l'appréciation de l'enquêteur, sont autorisées).
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du scanner thoracique de dépistage.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).
• Transplantation antérieure d'organe solide.
• Antécédents de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) connue ou suspectée.

• Maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

  • Les patients ayant des antécédents lointains ou bien contrôlés de maladie auto-immune peuvent être éligibles pour s'inscrire après consultation avec le chercheur principal de l'étude.
  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune qui prennent des hormones thyroïdiennes de remplacement et les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline peuvent être inclus.
  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo présentant uniquement des manifestations dermatologiques (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que la maladie soit bien contrôlée (éruption cutanée < 10 % de la surface corporelle et aucune exacerbation aiguë). nécessitant du méthotrexate, des rétinoïdes, des produits biologiques ou des corticostéroïdes oraux très puissants) au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.

• Les patients qui nécessitent un traitement immunosuppresseur systémique pour un problème médical persistant seront exclus à l'exception de l'utilisation de corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes liés à la maladie. Le traitement des maladies auto-immunes avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale ne sont pas autorisés dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.

  • Notez que les éléments suivants sont autorisés : utilisation de corticostéroïdes inhalés, utilisation de minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l'hypotension orthostatique.
  • Les corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes du lymphome sont autorisés à condition que les patients reçoivent une dose stable.
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères au traitement par anticorps monoclonaux, à moins qu'en consultation avec un spécialiste des allergies, ils ne soient jugés éligibles pour un retraitement avec désensibilisation.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale).
• Antécédents de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sans maladie contrôlée (maladie contrôlée définie comme un nombre de CD4 ≥ 200/µL, une charge virale indétectable et un traitement antirétroviral stable).
• Antécédents d’infection par le virus de la leucémie humaine à cellules T 1 (HTLV-1).
• Maladie hépatique cliniquement significative, y compris la cirrhose et l'hépatite virale ou non virale active. Les patients qui sont positifs aux anticorps de base de l'hépatite B ou à l'antigène de surface de l'hépatite B doivent avoir une charge virale négative (par test PCR), être disposés à se soumettre à des tests réguliers et pouvoir être traités avec un agent prophylactique (par ex. entécavir). Les patients séropositifs à l’hépatite C ne sont éligibles que s’ils ont une charge virale négative (par test PCR).
• Patients présentant une infection active connue ou tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par antibiotiques IV dans les 4 semaines précédant le premier médicament à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) peuvent participer.
• Les patients ne doivent pas avoir été vaccinés avec des vaccins vivants dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. De plus, les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants atténués (par exemple FluMist®) pendant le traitement à l'étude ou après la dernière dose jusqu'à ce que les lymphocytes B reviennent aux plages normales. La vaccination antigrippale inactivée est autorisée pendant la saison grippale.
• Les patients présentant l'un des éléments suivants actuellement ou au cours des 6 mois précédents seront exclus : infarctus du myocarde, syndrome congénital du QT long, torsade de pointes, angine instable ou pontage aorto-coronarien/périphérique.
• Patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou d'une maladie cardiaque de classe C ou D d'évaluation objective.
• Incapacité de se conformer aux hospitalisations et aux restrictions imposées par le protocole.
• Patientes enceintes, qui allaitent ou qui ont l'intention de devenir enceintes pendant l'étude.
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique, état mental ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental.