Um estudo de fase 2 de glofitamabe como monoterapia ou em combinação com Polatuzumabe Vedotin ou Atezolizumabe na transformação de Richter

Critério de inclusão:

• Deve ter um diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crônica ou linfoma linfocítico pequeno de acordo com os critérios IW-CLL 2018 com transformação comprovada por biópsia em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), consistente com a Transformação de Richter. Pacientes com Transformação de Richter previamente tratada ou não tratada são elegíveis. A amostra do tumor pode ser obtida por agulha grossa ou biópsia cirúrgica excisional. Uma nova biópsia é encorajada, mas uma amostra de arquivo é aceitável se as seguintes disposições forem atendidas: 1) disponibilidade de um bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) contendo tumor, 2) se o tumor contendo bloco de tecido FFPE não puder ser fornecido na totalidade, deverão ser fornecidas seções deste bloco. A biópsia pode ser obtida até 3 meses antes do primeiro dia de tratamento.
• Para pacientes recebendo glofitamabe em monoterapia ou glofitamabe em combinação com polatuzumabe vedotin, aqueles que foram submetidos a transplante alogênico anterior são elegíveis desde que cumpram todos os seguintes itens: 1) eles não tenham atual ou histórico de doença do enxerto versus hospedeiro de Grau 3/4 (GVHD), 2) eles permaneceram estáveis ​​sem imunossupressão por pelo menos 2 meses antes de receberem a primeira dose do tratamento no estudo, e 3) que o dia 0 do transplante foi> 6 meses a partir da primeira dose do tratamento. Para pacientes recebendo atezolizumabe, nenhum transplante alogênico prévio de células hematopoiéticas é permitido.
• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG de 0-2 (Apêndice A).

• Os participantes devem cumprir as seguintes funções de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • A contagem absoluta de neutrófilos deve ser > 1,0 x10^9/L (fator de crescimento permitido), a menos que os pacientes tenham envolvimento significativo da medula óssea devido à sua malignidade, confirmado na biópsia.
  • As plaquetas devem ser > 30 x10^9/L, independente de transfusão dentro de 7 dias após a triagem, a menos que os pacientes tenham envolvimento da medula óssea devido à sua malignidade confirmada na biópsia
  • Creatinina < 2,0 x LSN (limite superior do normal) ou CrCl estimada > 50 ml/min
  • Bilirrubina total <1,5 X LSN
  • Indivíduos com Síndrome de Gilbert ou anemia hemolítica autoimune em resolução podem ter bilirrubina de até 3,0 X LSN
  • AST/ALT < 3,0 X LSN, a menos que haja envolvimento hepático documentado por linfoma

• Disposição para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou para usar métodos contraceptivos eficazes que resultem em uma taxa de falha de <1% ao ano durante o período de tratamento e pelo menos durante os seguintes períodos listados abaixo:

  • Pacientes do sexo feminino: pelo menos 18 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe, ou 2 meses após a última dose de glofitamabe, ou 5 meses após a última dose de atezolizumabe, ou 9 meses após a última dose de polatuzumabe vedotin, ou 3 meses após o última dose de tocilizumabe (se aplicável), o que for mais longo.
  • Pacientes do sexo masculino: pelo menos 3 meses após o pré-tratamento com obinutuzumabe, ou 2 meses após a última dose de glofitamabe, ou 5 meses após a última dose de polatuzumabe vedotin, ou 2 meses após a última dose de tocilizumabe (se aplicável), o que for é o mais longo.
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha de <1% ao ano incluem: laqueadura tubária, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de <1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.
• Para pacientes do sexo feminino, disposição para abster-se de doar óvulos durante os mesmos períodos descritos na seção 3.1.6 para pacientes do sexo feminino. Para pacientes do sexo masculino, disposição para abster-se de doar esperma durante os mesmos períodos descritos na seção 3.1.6 para pacientes do sexo masculino.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. (É incentivado o fornecimento de consentimentos no maior número de idiomas possível)

Critério de exclusão:

• Pacientes com a transformação da variante Hodgkin da LLC serão excluídos.
• Nenhum anticorpo biespecífico anti-CD20 anterior, polatuzumabe vedotina ou terapia com atezolizumabe é permitida.
• O indivíduo recebeu qualquer um dos seguintes dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto) antes da primeira dose de tratamento: terapias direcionadas, por ex. inibidores de tirosina quinase, agentes imunoterapêuticos/imunoestimulantes sistêmicos, incluindo, mas não se limitando a, agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1, radioimunoconjugados , conjugados anticorpo-droga, imunes/citocinas e anticorpos monoclonais. Os pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com um inibidor da tirosina quinase de Bruton podem continuar este agente até o dia anterior ao início do tratamento, para reduzir o risco de exacerbação do tumor após a interrupção do tratamento.
• Tratamento prévio com terapia com células T CAR dentro de 30 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo.
• O indivíduo não se recuperou para menos de efeito(s) adverso(s) clinicamente significativo(s)/toxicidade de Grau 1 de terapia anticâncer anterior, incluindo imunoterapia, com exceção de alopecia, endocrinopatia tratada com terapia de reposição e vitiligo estável.
• Pacientes com adenopatia cervical volumosa que comprime as vias aéreas superiores e pode resultar em compressão adicional significativa das vias aéreas durante um evento de exacerbação tumoral.

• História de outras doenças malignas, exceto:

  • LLC/SLL
  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente antes da primeira dose do medicamento do estudo e considerada de baixo risco de recorrência pelo médico assistente
  • Câncer de pele não melanoma ou lentigo maligno tratado adequadamente, sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Câncer de próstata de baixo risco sob vigilância ativa
• Para pacientes recebendo polatuzumabe vedotina: Neuropatia periférica atual > Grau 1.
• Qualquer história de EA ≥ Grau 3 relacionado ao sistema imunológico, com exceção de endocrinopatia tratada com terapia de reposição.
• Paciente com história de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) confirmada.
• História atual ou passada de linfoma do sistema nervoso central (SNC) ou história de doença leptomeníngea.
• História atual ou passada de doença do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa (Nota: pacientes com histórico de acidente vascular cerebral que não sofreram acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 2 anos e não apresentam déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador, são permitidos).
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada de tórax.
• Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente).
• Transplante prévio de órgãos sólidos.
• História de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) conhecida ou suspeita.

• Ativo ou histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

  • Pacientes com histórico remoto ou doença autoimune bem controlada podem ser elegíveis para inscrição após consulta com o PI do estudo.
  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide e pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina podem ser incluídos.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que a doença esteja bem controlada (erupção cutânea <10% da ASC e sem exacerbações agudas necessitando de metotrexato, retinóides, produtos biológicos ou corticosteróides orais de alta potência) no início do estudo e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência.

• Pacientes que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica para uma condição médica contínua serão excluídos, com exceção do uso de corticosteroides para controle de sintomas relacionados à doença. O tratamento para doenças autoimunes com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros, prednisona, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral, não é permitido nas 2 semanas anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.

  • Observe que são permitidos: uso de corticosteróides inalados, uso de mineralocorticóides para tratamento da hipotensão ortostática.
  • Corticosteróides para controle dos sintomas do linfoma são permitidos, desde que os pacientes estejam em dose estável.
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com anticorpos monoclonais, a menos que em consulta com um especialista em alergia, sejam considerados elegíveis para novo tratamento com dessensibilização.
• Pacientes que passaram por uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas do início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como necessidade de anestesia geral).
• História de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) sem doença controlada (doença controlada definida como contagem de CD4 ≥ 200/µL, carga viral indetectável e terapia antirretroviral estável).
• História de infecção pelo vírus da leucemia de células T humanas 1 (HTLV-1).
• Doença hepática clinicamente significativa, incluindo cirrose e hepatite viral ou não viral ativa. Os pacientes positivos para anticorpos essenciais da hepatite B ou antígeno de superfície da hepatite B devem ter carga viral negativa (por teste PCR), estar dispostos a realizar testes regulares e poder ser tratados com um agente profilático (por exemplo, entecavir). Pacientes com soropositividade para hepatite C são elegíveis apenas se apresentarem carga viral negativa (por teste PCR).
• Pacientes com infecção ativa conhecida ou qualquer episódio grave de infecção que requeira hospitalização ou tratamento com antibióticos intravenosos nas 4 semanas anteriores ao primeiro medicamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) podem participar.
• Os pacientes não deveriam ter recebido imunização com vacinas vivas nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. Além disso, os pacientes não devem receber vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) enquanto recebem o tratamento do estudo ou após a última dose até a recuperação das células B para os intervalos normais. A vacinação inativada contra influenza é permitida durante a temporada de influenza.
• Serão excluídos pacientes com qualquer um dos seguintes sintomas atualmente ou nos 6 meses anteriores: infarto do miocárdio, síndrome congênita do QT longo, torsade de pointes, angina instável ou enxerto de revascularização do miocárdio / artéria periférica.
• Pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou com doença cardíaca classe C ou D de avaliação objetiva.
• Incapacidade de cumprir as hospitalizações e restrições exigidas pelo protocolo.
• Pacientes que estão grávidas, amamentando ou que pretendem engravidar durante o estudo.
• Quaisquer outras doenças, disfunções metabólicas, achados de exame físico, estado mental ou achados laboratoriais clínicos que dêem suspeita razoável de uma doença ou condição que possa contraindicar o uso de um medicamento experimental.