Et fase 2-studie af Glofitamab som monoterapi eller i kombination med Polatuzumab Vedotin eller Atezolizumab i Richters transformation

Inklusionskriterier:

• Skal have en bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom i henhold til IW-CLL 2018 kriterier med biopsi bevist transformation til diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), i overensstemmelse med Richters transformation. Patienter med enten tidligere behandlet eller tidligere ubehandlet Richters Transformation er kvalificerede. Tumorprøve kan tages ved kernenål eller excisionskirurgisk biopsi. En frisk biopsi tilskyndes, men en arkivprøve er acceptabel, hvis følgende bestemmelser er opfyldt: 1) tilgængelighed af en tumorholdig formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) vævsblok, 2) hvis tumoren indeholdende FFPE-vævsblok ikke kan skal angives i alt, skal sektioner fra denne blok angives. Biopsi kan tages op til 3 måneder før første behandlingsdag.
• For patienter, der får glofitamab monoterapi eller glofitamab i kombination med polatuzumab vedotin, er de, der har gennemgået tidligere allogen transplantation, berettiget, forudsat at alt af følgende: 1) de ikke har hverken nuværende eller en historie med grad 3/4 graft versus host sygdom (GVHD), 2) de har været stabile på grund af immunsuppression i mindst 2 måneder før de modtog deres første dosis behandling i undersøgelsen, og 3) at deres transplantationsdag 0 er > 6 måneder fra deres første dosis behandling. For patienter, der får atezolizumab, er ingen forudgående allogen hæmatopoietisk celletransplantation tilladt.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ydelsesstatus på 0-2 (bilag A).

• Deltagerne skal opfylde følgende organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Det absolutte neutrofiltal skal være > 1,0 x10^9/L (vækstfaktor tilladt at opnå), medmindre patienter har signifikant knoglemarvsinvolvering af deres malignitet bekræftet ved biopsi.
  • Blodplader skal være > 30 x 10^9/L, uafhængigt af transfusion inden for 7 dage efter screening, medmindre patienter har knoglemarvsinvolvering af deres malignitet bekræftet på biopsi
  • Kreatinin < 2,0 x ULN (øvre grænse for normal) eller estimeret CrCl > 50 ml/min.
  • Total bilirubin < 1,5 X ULN
  • Personer med Gilberts syndrom eller afhjælpende autoimmun hæmolytisk anæmi kan have en bilirubin på op til 3,0 X ULN
  • ASAT/ALT < 3,0 X ULN, medmindre der er dokumenteret leverpåvirkning af lymfom

• Vilje til at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller til at bruge effektive præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i mindst følgende varigheder anført nedenfor:

  • Kvindelige patienter: mindst 18 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, eller 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, eller 5 måneder efter den sidste dosis af atezolizumab, eller 9 måneder efter den sidste dosis af polatuzumab vedotin, eller 3 måneder efter sidste dosis tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er længst.
  • Mandlige patienter: mindst 3 måneder efter forbehandling med obinutuzumab, eller 2 måneder efter den sidste dosis af glofitamab, eller 5 måneder efter den sidste dosis af polatuzumab vedotin, eller 2 måneder efter den sidste dosis af tocilizumab (hvis relevant), alt efter hvad der er. er længst.
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % om året omfatter: Tuballigering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etableret korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på <1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.
• For kvindelige patienter, villighed til at afstå fra at donere æg i de samme perioder som beskrevet i afsnit 3.1.6 for kvindelige patienter. For mandlige patienter, villighed til at afstå fra at donere sæd i de samme perioder som beskrevet i afsnit 3.1.6 for mandlige patienter.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. (Det opfordres til at give samtykke på så mange sprog som muligt)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med Hodgkin-variantens transformation af CLL vil blive udelukket.
• Ingen tidligere anti-CD20 bispecifikt antistof, polatuzumab vedotin eller atezolizumab behandling er tilladt.
• Forsøgspersonen har modtaget et eller flere af følgende inden for 14 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af behandlingen: målrettede behandlinger, f.eks. tyrosinkinasehæmmere, systemiske immunterapeutiske/immunostimulerende midler, herunder, men ikke begrænset til, CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer, radioimmunokonjugater , antistof-lægemiddelkonjugater, immun/cytokiner og monoklonale antistoffer. Patienter, der i øjeblikket er i behandling med en Brutons tyrosinkinasehæmmer, kan fortsætte med dette middel indtil dagen før påbegyndelse af behandlingen for at reducere risikoen for tumoropblussen ved behandlingsophør.
• Forudgående behandling med CAR T-celleterapi inden for 30 dage før indgivelse af første undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersonen er ikke restitueret til mindre end grad 1 klinisk signifikante bivirkninger/toksicitet fra tidligere anti-cancerterapi inklusive immunterapi, med undtagelse af alopeci, endokrinopati behandlet med substitutionsterapi og stabil vitiligo.
• Patienter med omfangsrig cervikal adenopati, der komprimerer de øvre luftveje og kan resultere i betydelig yderligere luftvejskompression under en tumoropblussen.

• Historie om andre maligne sygdomme, undtagen:

  • CLL/SLL
  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og føltes at have lav risiko for tilbagefald af behandlende læge
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Lavrisiko prostatacancer på aktiv overvågning
• Til patienter, der får polatuzumab vedotin: Nuværende > Grad 1 perifer neuropati.
• Enhver historie med immunrelateret ≥ Grad 3 AE med undtagelse af endokrinopati behandlet med substitutionsterapi.
• Patient med anamnese med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Aktuel eller tidligere historie med centralnervesystem (CNS) lymfom eller historie med leptomeningeal sygdom.
• Nuværende eller tidligere historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom (Bemærk: patienter med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 2 år og ikke har nogen resterende neurologiske underskud, som vurderet af efterforskeren, er tilladt).
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).
• Forudgående solid organtransplantation.
• Anamnese med kendt eller mistænkt hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Sjöulomatgeners syndrom, Sjöulomatgeners syndrom Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

  • Patienter med en fjern historie med eller velkontrolleret autoimmun sygdom kan være berettiget til at tilmelde sig efter konsultation med undersøgelsens PI.
  • Patienter med autoimmunrelateret hypothyroidisme i anamnesen, som er på thyreoidea-erstatningshormon, og patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er i insulinbehandling, kan inkluderes.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at sygdommen er velkontrolleret (udslæt <10 % af BSA og ingen akutte eksacerbationer) kræver methotrexat, retinoider, biologiske lægemidler eller højpotente orale kortikosteroider) ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider.

• Patienter, som har behov for systemisk immunsuppressiv behandling for en igangværende medicinsk tilstand, vil blive udelukket med undtagelse af kortikosteroidbrug til sygdomsrelateret symptomkontrol. Behandling af autoimmun sygdom med systemisk immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, prednison, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler er ikke tilladt inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1.

  • Bemærk, at følgende er tilladt: brug af inhalerede kortikosteroider, brug af mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension.
  • Kortikosteroider til kontrol af lymfomsymptomer er tilladt, forudsat at patienterne har en stabil dosis.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistofbehandling, medmindre de i samråd med en allergispecialist anses for at være berettiget til genbehandling med desensibilisering.
• Patienter, der har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi).
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) uden kontrolleret sygdom (kontrolleret sygdom defineret som CD4-tal ≥ 200/µL, upåviselig viral belastning og stabil antiretroviral behandling).
• Anamnese med infektion med human T-celle leukæmivirus 1 (HTLV-1).
• Klinisk signifikant leversygdom, herunder skrumpelever og aktiv viral eller ikke-viral hepatitis. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigen, skal have en negativ viral belastning (ved PCR-test), være villige til at gennemgå regelmæssig testning og kunne behandles med et profylaktisk middel (f. entecavir). Patienter med hepatitis C seropositivitet er kun kvalificerede, hvis de har en negativ virusbelastning (ved PCR-test).
• Patienter med en kendt aktiv infektion eller enhver større infektionsepisode, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika inden for 4 uger før første undersøgelseslægemiddel. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) kan deltage.
• Patienter bør ikke have modtaget immunisering med levende vacciner inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling. Derudover må patienter ikke modtage levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®), mens de modtager undersøgelsesbehandling eller efter den sidste dosis, indtil B-cellerne er restitueret til normalområdet. Inaktiveret influenzavaccination er tilladt i influenzasæsonen.
• Patienter med et af følgende aktuelt eller inden for de foregående 6 måneder vil blive udelukket: myokardieinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes, ustabil angina eller koronar/perifer arterie bypassgraft.
• Patienter med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt eller med objektiv vurdering klasse C eller D hjertesygdom.
• Manglende evne til at overholde protokol påbudte hospitalsindlæggelser og restriktioner.
• Patienter, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen.
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse, mental status eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der ville kontraindicere brugen af ​​et forsøgslægemiddel.