Uno studio di fase 2 su Glofitamab in monoterapia o in combinazione con Polatuzumab Vedotin o Atezolizumab nella trasformazione di Richter

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi confermata di leucemia linfocitica cronica o linfoma a piccoli linfociti secondo i criteri IW-CLL 2018 con trasformazione dimostrata dalla biopsia in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), coerente con la trasformazione di Richter. Sono idonei i pazienti con trasformazione di Richter precedentemente trattati o non trattati. Il campione di tumore può essere ottenuto mediante ago centrale o biopsia chirurgica escissionale. È incoraggiata una nuova biopsia, ma un campione d'archivio è accettabile se vengono soddisfatte le seguenti condizioni: 1) disponibilità di un blocco di tessuto FFPE (fissato in formalina e incluso in paraffina) contenente tumore, 2) se il blocco di tessuto FFPE contenente tumore non può essere fornite in totale, devono essere fornite le sezioni di questo blocco. La biopsia può essere ottenuta fino a 3 mesi prima del primo giorno di trattamento.
• Per i pazienti che ricevono glofitamab in monoterapia o glofitamab in combinazione con polatuzumab vedotin, coloro che sono stati sottoposti a un precedente trapianto allogenico sono eleggibili a condizione che tutte le seguenti condizioni: 1) non abbiano né una malattia del trapianto contro l'ospite attuale né una storia di malattia del trapianto contro l'ospite di grado 3/4 (GVHD), 2) sono rimasti stabili dopo l'immunosoppressione per almeno 2 mesi prima di ricevere la prima dose di trattamento in studio e 3) che il giorno 0 del trapianto è > 6 mesi dalla prima dose di trattamento. Per i pazienti che ricevono atezolizumab non è consentito alcun precedente trapianto allogenico di cellule emopoietiche.
• Età ≥18 anni.
• Performance status ECOG pari a 0-2 (Appendice A).

• I partecipanti devono soddisfare la seguente funzione di organi e midollo come definito di seguito:

  • La conta assoluta dei neutrofili deve essere > 1,0 x 10^9/L (fattore di crescita consentito da raggiungere), a meno che i pazienti non abbiano un coinvolgimento significativo del midollo osseo nella loro neoplasia confermata dalla biopsia.
  • Le piastrine devono essere > 30 x10^9/L, indipendentemente dalla trasfusione entro 7 giorni dallo screening, a meno che i pazienti non abbiano un coinvolgimento del midollo osseo nella loro neoplasia confermata dalla biopsia
  • Creatinina < 2,0 x ULN (limite superiore della norma) o CrCl stimata > 50 ml/min
  • Bilirubina totale < 1,5 X ULN
  • I soggetti con sindrome di Gilbert o con anemia emolitica autoimmune in via di risoluzione possono avere una bilirubina fino a 3,0 volte ULN
  • AST/ALT < 3,0 X ULN, a meno che non sia documentato un coinvolgimento epatico da parte di linfoma

• Disponibilità a rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o a utilizzare metodi contraccettivi efficaci che determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e almeno per le seguenti durate elencate di seguito:

  • Pazienti di sesso femminile: almeno 18 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, o 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab, o 9 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin, o 3 mesi dopo la ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale sia la più lunga.
  • Pazienti di sesso maschile: almeno 3 mesi dopo il pretrattamento con obinutuzumab, o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, o 5 mesi dopo l'ultima dose di polatuzumab vedotin, o 2 mesi dopo l'ultima dose di tocilizumab (se applicabile), a seconda di quale dei due è più lungo.
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono: legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi di barriera devono essere sempre integrati con l'uso di uno spermicida.
• Per le pazienti di sesso femminile, disponibilità ad astenersi dalla donazione di ovuli negli stessi periodi descritti nella sezione 3.1.6 per le pazienti donne. Per i pazienti di sesso maschile, disponibilità ad astenersi dalla donazione di sperma negli stessi periodi descritti al paragrafo 3.1.6 per i pazienti di sesso maschile.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. (È incoraggiato fornire i consensi nel maggior numero di lingue possibile)

Criteri di esclusione:

• Saranno esclusi i pazienti con trasformazione della variante Hodgkin della CLL.
• Non è consentita alcuna terapia precedente con anticorpi bispecifici anti-CD20, polatuzumab vedotin o atezolizumab.
• Il soggetto ha ricevuto uno dei seguenti farmaci entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve) prima della prima dose di trattamento: terapie mirate, ad es. inibitori della tirosina chinasi, agenti immunoterapeutici/immunostimolanti sistemici, inclusi, ma non limitati a, agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1, radio-immunoconiugati , coniugati farmaco-anticorpo, immuno/citochine e anticorpi monoclonali. I pazienti che sono attualmente in trattamento con un inibitore della tirosina chinasi di Bruton possono continuare questo agente fino al giorno prima dell'inizio del trattamento, per ridurre il rischio di riacutizzazione del tumore all'interruzione del trattamento.
• Precedente trattamento con terapia con cellule CAR T entro 30 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
• Il soggetto non ha riportato effetti avversi/tossicità clinicamente significativi inferiori al Grado 1 da una precedente terapia antitumorale inclusa l'immunoterapia, ad eccezione di alopecia, endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva e vitiligine stabile.
• Pazienti con adenopatia cervicale voluminosa che comprime le vie aeree superiori e potrebbe provocare un'ulteriore significativa compressione delle vie aeree durante un evento di riacutizzazione del tumore.

• Storia di altre neoplasie, eccetto:

  • CLL/SLL
  • Tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota presente prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro cutaneo non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Carcinoma della prostata a basso rischio in sorveglianza attiva
• Per i pazienti in trattamento con polatuzumab vedotin: Neuropatia periferica attuale > Grado 1.
• Qualsiasi storia di eventi avversi immuno-correlati di grado ≥ 3, ad eccezione dell'endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva.
• Paziente con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata.
• Anamnesi attuale o passata di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o anamnesi di malattia leptomeningea.
• Storia attuale o passata di malattie del sistema nervoso centrale, come ictus, epilessia, vasculite del sistema nervoso centrale o malattia neurodegenerativa (Nota: pazienti con una storia di ictus che non hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 2 anni e non hanno deficit neurologici residui, a giudizio dell'investigatore, sono consentiti).
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).
• Precedente trapianto di organi solidi.
• Anamnesi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) nota o sospetta.

• Malattia autoimmune attiva o pregressa, inclusa ma non limitata a miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

  • I pazienti con una storia remota di malattia autoimmune o ben controllata possono essere idonei ad arruolarsi dopo aver consultato il PI dello studio.
  • Possono essere inclusi pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone sostitutivo della tiroide e pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime di insulina.
  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che la malattia sia ben controllata (eruzione cutanea <10% della superficie corporea e assenza di esacerbazioni acute che richiedono metotrexato, retinoidi, farmaci biologici o corticosteroidi orali ad alta potenza) al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.

• I pazienti che necessitano di terapia immunosoppressiva sistemica per una condizione medica in corso saranno esclusi, ad eccezione dell'uso di corticosteroidi per il controllo dei sintomi correlati alla malattia. Il trattamento per malattie autoimmuni con farmaci immunosoppressori sistemici inclusi, ma non limitati a, prednisone, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale non è consentito nelle 2 settimane precedenti il ​​giorno 1 del ciclo 1.

  • Si noti che sono consentiti: uso di corticosteroidi inalatori, uso di mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica.
  • I corticosteroidi per il controllo dei sintomi del linfoma sono consentiti a condizione che i pazienti ricevano una dose stabile.
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali a meno che, in consultazione con uno specialista allergologo, non siano ritenuti idonei per il ritrattamento con desensibilizzazione.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di un intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale).
• Anamnesi positiva per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) senza malattia controllata (malattia controllata definita come conta dei CD4 ≥ 200/μL, carica virale non rilevabile e terapia antiretrovirale stabile).
• Storia dell'infezione da virus della leucemia umana a cellule T 1 (HTLV-1).
• Malattia epatica clinicamente significativa, inclusa cirrosi ed epatite virale o non virale attiva. I pazienti che sono positivi per l'anticorpo core dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere una carica virale negativa (mediante test PCR), essere disposti a sottoporsi a test regolari ed essere in grado di essere trattati con un agente profilattico (ad es. entecavir). I pazienti con sieropositività per l'epatite C sono eleggibili solo se hanno una carica virale negativa (mediante test PCR).
• Pazienti con un'infezione attiva nota o qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero ospedaliero o il trattamento con antibiotici per via endovenosa entro 4 settimane prima del primo farmaco in studio. Possono partecipare i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica).
• I pazienti non dovevano aver ricevuto l'immunizzazione con vaccini vivi nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio. Inoltre, i pazienti non devono ricevere vaccini vivi attenuati (ad esempio, FluMist®) durante il trattamento in studio o dopo l'ultima dose fino al ripristino dei livelli normali delle cellule B. La vaccinazione antinfluenzale inattivata è consentita durante la stagione influenzale.
• Saranno esclusi i pazienti con una delle seguenti condizioni attualmente o nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta, angina instabile o bypass coronarico/periferico.
• Pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o con malattia cardiaca di classe C o D con valutazione obiettiva.
• Impossibilità di rispettare i ricoveri e le restrizioni previsti dal protocollo.
• Pazienti in gravidanza, che allattano o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio.
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico, stato mentale o risultato clinico di laboratorio che dia il ragionevole sospetto di una malattia o condizione che potrebbe controindicare l'uso di un farmaco sperimentale.