Un estudio de fase 2 de glofitamab como monoterapia o en combinación con polatuzumab vedotin o atezolizumab en la transformación de Richter

Criterios de inclusión:

• Debe tener un diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño según los criterios de IW-CLL 2018 con transformación comprobada por biopsia a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), compatible con la transformación de Richter. Son elegibles los pacientes con transformación de Richter previamente tratada o no tratada previamente. La muestra del tumor se puede obtener mediante aguja central o biopsia quirúrgica por escisión. Se recomienda una biopsia nueva, pero se acepta una muestra de archivo si se cumplen las siguientes condiciones: 1) disponibilidad de un bloque de tejido que contenga tumor fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE), 2) si el tumor que contiene un bloque de tejido FFPE no puede deben proporcionarse en total, se deben proporcionar secciones de este bloque. La biopsia se puede obtener hasta 3 meses antes del primer día de tratamiento.
• Para los pacientes que reciben glofitamab en monoterapia o glofitamab en combinación con polatuzumab vedotin, aquellos que se han sometido a un alotrasplante previo son elegibles siempre que cumplan todo lo siguiente: 1) no tengan enfermedad de injerto contra huésped de grado 3/4 actual ni antecedentes de ella. (GVHD), 2) se han mantenido estables sin inmunosupresión durante al menos 2 meses antes de recibir su primera dosis de tratamiento en el estudio, y 3) que el día 0 de su trasplante sea> 6 meses desde su primera dosis de tratamiento. Para los pacientes que reciben atezolizumab, no se permite ningún trasplante alogénico previo de células hematopoyéticas.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG de 0-2 (Apéndice A).

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • El recuento absoluto de neutrófilos debe ser > 1,0 x 10 ^ 9/l (factor de crecimiento que se permite alcanzar), a menos que los pacientes tengan una afectación significativa de la médula ósea de su malignidad confirmada mediante biopsia.
  • Las plaquetas deben ser > 30 x 10 ^ 9/l, independientemente de la transfusión, dentro de los 7 días posteriores a la detección, a menos que los pacientes tengan afectación de la médula ósea de su malignidad confirmada mediante biopsia.
  • Creatinina < 2,0 x LSN (límite superior normal) o CrCl estimado > 50 ml/min
  • Bilirrubina total < 1,5 X LSN
  • Los sujetos con síndrome de Gilbert o anemia hemolítica autoinmune en resolución pueden tener una bilirrubina de hasta 3,0 X LSN
  • AST/ALT < 3,0 X LSN, a menos que se documente afectación hepática por linfoma

• Voluntad de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o de utilizar métodos anticonceptivos eficaces que resulten en una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos las siguientes duraciones que se enumeran a continuación:

  • Pacientes mujeres: al menos 18 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, o 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, o 9 meses después de la última dosis de polatuzumab vedotin, o 3 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), la que sea más larga.
  • Pacientes masculinos: al menos 3 meses después del pretratamiento con obinutuzumab, o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, o 5 meses después de la última dosis de polatuzumab vedotin, o 2 meses después de la última dosis de tocilizumab (si corresponde), lo que sea es más largo.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen: ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales, uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
• Para las pacientes femeninas, voluntad de abstenerse de donar óvulos durante los mismos periodos descritos en el apartado 3.1.6. para pacientes femeninas. Para pacientes varones, voluntad de abstenerse de donar esperma durante los mismos periodos descritos en el apartado 3.1.6. para pacientes masculinos.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. (Se recomienda proporcionar consentimientos en tantos idiomas como sea posible)

Criterio de exclusión:

• Se excluirán los pacientes con la transformación variante de Hodgkin de CLL.
• No se permite terapia previa con anticuerpos biespecíficos anti-CD20, polatuzumab vedotin o atezolizumab.
• El sujeto ha recibido cualquiera de los siguientes dentro de los 14 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento: terapias dirigidas, p. inhibidores de la tirosina quinasa, agentes inmunoterapéuticos/inmunoestimulantes sistémicos, incluidos, entre otros, agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1, radioinmunoconjugados , conjugados anticuerpo-fármaco, inmunes/citoquinas y anticuerpos monoclonales. Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton pueden continuar con este agente hasta el día anterior a comenzar el tratamiento, para reducir el riesgo de exacerbación del tumor al suspender el tratamiento.
• Tratamiento previo con terapia de células T con CAR dentro de los 30 días anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado a efectos adversos/toxicidad clínicamente significativos inferiores a Grado 1 de una terapia anticancerígena previa, incluida la inmunoterapia, con la excepción de alopecia, endocrinopatía tratada con terapia de reemplazo y vitíligo estable.
• Pacientes con adenopatía cervical voluminosa que comprime las vías respiratorias superiores y podría provocar una compresión adicional significativa de las vías respiratorias durante un evento de exacerbación tumoral.

• Historia de otras neoplasias malignas, excepto:

  • LLC/SLL
  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente antes de la primera dosis del fármaco del estudio y que el médico tratante consideró que tenía un riesgo bajo de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
• Para pacientes que reciben polatuzumab vedotin: Neuropatía periférica actual > Grado 1.
• Cualquier antecedente de EA de grado ≥ 3 relacionados con el sistema inmunitario, con excepción de endocrinopatía tratada con terapia de reemplazo.
• Paciente con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada.
• Historia actual o pasada de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o historia de enfermedad leptomeníngea.
• Historia actual o pasada de enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa (Nota: pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no han experimentado un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 2 años y no tienen déficits neurológicos residuales, a juicio del investigador, están permitidos).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
• Trasplante previo de órganos sólidos.
• Historia de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) conocida o sospechada.

• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes remotos de enfermedad autoinmune o bien controlada pueden ser elegibles para inscribirse después de consultar con el IP del estudio.
  • Se pueden incluir pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que estén tomando hormona tiroidea de reemplazo y pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en un régimen de insulina.
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que la enfermedad esté bien controlada (erupción <10% de la BSA y sin exacerbaciones agudas). que requieren metotrexato, retinoides, productos biológicos o corticosteroides orales de alta potencia) al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.

• Se excluirán los pacientes que requieran terapia inmunosupresora sistémica por una condición médica en curso, con la excepción del uso de corticosteroides para el control de los síntomas relacionados con la enfermedad. El tratamiento para enfermedades autoinmunes con medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros, prednisona, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral no está permitido dentro de las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1.

  • Tenga en cuenta que se permite lo siguiente: uso de corticosteroides inhalados, uso de mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática.
  • Se permiten corticosteroides para el control de los síntomas del linfoma siempre que los pacientes reciban una dosis estable.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales, a menos que en consulta con un especialista en alergias se consideren elegibles para un nuevo tratamiento con desensibilización.
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiere anestesia general).
• Historia del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) sin enfermedad controlada (enfermedad controlada definida como recuento de CD4 ≥ 200/μL, carga viral indetectable y terapia antirretroviral estable).
• Historia de la infección por el virus de la leucemia de células T humana 1 (HTLV-1).
• Enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida cirrosis y hepatitis viral o no viral activa. Los pacientes con resultados positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B o el antígeno de superficie de la hepatitis B deben tener una carga viral negativa (mediante prueba de PCR), estar dispuestos a someterse a pruebas periódicas y poder ser tratados con un agente profiláctico (p. ej. entecavir). Los pacientes con seropositividad para hepatitis C son elegibles solo si tienen una carga viral negativa (mediante prueba de PCR).
• Pacientes con una infección activa conocida o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas anteriores al primer fármaco del estudio. Pueden participar pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica).
• Los pacientes no deberían haber recibido inmunización con vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Además, los pacientes no deben recibir vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMist®) mientras reciben el tratamiento del estudio o después de la última dosis hasta que las células B se recuperen a los rangos normales. Se permite la vacunación contra la influenza inactivada durante la temporada de influenza.
• Se excluirán los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas actualmente o en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome congénito de QT largo, torsade de pointes, angina inestable o injerto de derivación de arteria coronaria/periférica.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association o con enfermedad cardíaca de clase C o D de evaluación objetiva.
• Incapacidad para cumplir con el protocolo de hospitalizaciones y restricciones obligatorias.
• Pacientes que estén embarazadas, en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio.
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico, estado mental o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindicaría el uso de un medicamento en investigación.