En fase 2-studie av Glofitamab som monoterapi eller i kombinasjon med Polatuzumab Vedotin eller Atezolizumab i Richters transformasjon

Inklusjonskriterier:

• Må ha en bekreftet diagnose av kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom i henhold til IW-CLL 2018 kriterier med biopsi bevist transformasjon til diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), i samsvar med Richters transformasjon. Pasienter med enten tidligere behandlet eller tidligere ubehandlet Richters transformasjon er kvalifisert. Tumorprøve kan tas med kjernenål eller eksisjonskirurgisk biopsi. En ny biopsi oppfordres, men en arkivprøve er akseptabel hvis følgende bestemmelser er oppfylt: 1) tilgjengelighet av en tumorholdig formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) vevsblokk, 2) hvis svulsten som inneholder FFPE-vevsblokk ikke kan gis totalt, skal seksjoner fra denne blokken gis. Biopsi kan tas inntil 3 måneder før første behandlingsdag.
• For pasienter som får glofitamab monoterapi eller glofitamab i kombinasjon med polatuzumab vedotin, er de som har gjennomgått tidligere allogen transplantasjon kvalifisert forutsatt at alt av følgende: 1) de ikke har verken nåværende eller en historie med grad 3/4 graft versus vertssykdom (GVHD), 2) de har vært stabile på grunn av immunsuppresjon i minst 2 måneder før de mottok sin første behandlingsdose i studien, og 3) at transplantasjonsdag 0 deres er > 6 måneder fra deres første behandlingsdose. For pasienter som får atezolizumab er ingen tidligere allogen hematopoetisk celletransplantasjon tillatt.
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus på 0-2 (vedlegg A).

• Deltakere må oppfylle følgende organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall må være > 1,0 x10^9/L (vekstfaktor tillatt å oppnå), med mindre pasienter har signifikant benmargspåvirkning av maligniteten bekreftet ved biopsi.
  • Blodplater må være > 30 x 10^9/L, uavhengig av transfusjon innen 7 dager etter screening, med mindre pasienter har benmargspåvirkning av deres malignitet bekreftet på biopsi
  • Kreatinin < 2,0 x ULN (øvre normalgrense) eller estimert CrCl > 50 ml/min.
  • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN
  • Personer med Gilberts syndrom eller som løser autoimmun hemolytisk anemi kan ha en bilirubin opp til 3,0 X ULN
  • ASAT/ALT < 3,0 X ULN, med mindre det er dokumentert leverpåvirkning av lymfom

• Vilje til å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller til å bruke effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på <1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst følgende varigheter oppført nedenfor:

  • Kvinnelige pasienter: minst 18 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, eller 2 måneder etter siste dose glofitamab, eller 5 måneder etter siste dose atezolizumab, eller 9 måneder etter siste dose polatuzumab vedotin, eller 3 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er lengst.
  • Mannlige pasienter: minst 3 måneder etter forbehandling med obinutuzumab, eller 2 måneder etter siste dose glofitamab, eller 5 måneder etter siste dose polatuzumab vedotin, eller 2 måneder etter siste dose tocilizumab (hvis aktuelt), avhengig av hva som er er lengst.
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer: Tuballigering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablert riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikalhette) kombineres for å oppnå en feilrate på <1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.
• For kvinnelige pasienter, vilje til å avstå fra å donere egg i de samme periodene som beskrevet i avsnitt 3.1.6 for kvinnelige pasienter. For mannlige pasienter, vilje til å avstå fra å donere sæd i de samme periodene som beskrevet i avsnitt 3.1.6 for mannlige pasienter.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. (Det oppfordres til å gi samtykke på så mange språk som mulig)

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med Hodgkin-varianten transformasjon av KLL vil bli ekskludert.
• Ingen tidligere anti-CD20 bispesifikt antistoff, polatuzumab vedotin eller atezolizumab behandling er tillatt.
• Pasienten har mottatt noe av følgende innen 14 dager eller 5 medikamenthalveringstider (den som er kortest) før den første dosen av behandlingen: målrettede terapier, f.eks. tyrosinkinasehemmere, systemiske immunterapeutiske/immunostimulerende midler, inkludert, men ikke begrenset til, CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer, radioimmunkonjugater , antistoff-legemiddelkonjugater, immun/cytokiner og monoklonale antistoffer. Pasienter som for tiden mottar behandling med en Brutons tyrosinkinasehemmer, kan fortsette med dette middelet til dagen før behandlingsstart, for å redusere risikoen for svulstoppblussing ved avsluttet behandling.
• Tidligere behandling med CAR T-cellebehandling innen 30 dager før første studiebehandlingsadministrasjon.
• Pasienten har ikke kommet seg til mindre enn grad 1 klinisk signifikant(e) bivirkning(er)/toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling inkludert immunterapi, med unntak av alopecia, endokrinopati behandlet med erstatningsterapi og stabil vitiligo.
• Pasienter med voluminøs cervikal adenopati som komprimerer de øvre luftveiene og kan resultere i betydelig ytterligere luftveiskompresjon under en svulstoppblussing.

• Historie om andre maligniteter, unntatt:

  • CLL/SLL
  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom tilstede før den første dosen av studiemedikamentet og følte seg med lav risiko for tilbakefall av behandlende lege
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom
  • Lavrisiko prostatakreft ved aktiv overvåking
• For pasienter som får polatuzumab vedotin: Aktuell > Grad 1 perifer nevropati.
• Enhver historie med immunrelatert ≥ Grad 3 AE med unntak av endokrinopati behandlet med erstatningsterapi.
• Pasient med en historie med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Nåværende eller tidligere historie med sentralnervesystem (CNS) lymfom eller historie med leptomeningeal sykdom.
• Nåværende eller tidligere historie med CNS-sykdom, slik som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom (Merk: pasienter med en historie med hjerneslag som ikke har opplevd hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall de siste 2 årene og ikke har gjenværende nevrologiske mangler, som bedømt av etterforskeren, er tillatt).
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere).
• Tidligere solid organtransplantasjon.
• Anamnese med kjent eller mistenkt hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myokarditt, lungebetennelse, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Gujöulomatgeners syndrom, Sjöulomatgeners syndrom. Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.

  • Pasienter med en ekstern historie med, eller godt kontrollert, autoimmun sykdom kan være kvalifisert til å registrere seg etter konsultasjon med studiens PI.
  • Pasienter med autoimmunrelatert hypotyreose i anamnesen som er på thyreoidea-erstatningshormon og pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur kan inkluderes.
  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at sykdommen er godt kontrollert (utslett <10 % av BSA, og ingen akutte eksacerbasjoner) krever metotreksat, retinoider, biologiske midler eller høypotente orale kortikosteroider) ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider.

• Pasienter som trenger systemisk immunsuppressiv behandling for en pågående medisinsk tilstand vil bli ekskludert med unntak av kortikosteroidbruk for sykdomsrelatert symptomkontroll. Behandling av autoimmun sykdom med systemiske immunsuppressive medisiner inkludert, men ikke begrenset til, prednison, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler er ikke tillatt innen 2 uker før dag 1 av syklus 1.

  • Merk at følgende er tillatt: bruk av inhalerte kortikosteroider, bruk av mineralokortikoider for behandling av ortostatisk hypotensjon.
  • Kortikosteroider for lymfomsymptomkontroll er tillatt forutsatt at pasientene har en stabil dose.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på monoklonalt antistoffbehandling med mindre de i samråd med en allergispesialist anses som kvalifisert for gjenbehandling med desensibilisering.
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi).
• Anamnese med humant immunsviktvirus (HIV) uten kontrollert sykdom (kontrollert sykdom definert som CD4-tall ≥ 200/µL, uoppdagbar virusmengde og stabil antiretroviral terapi).
• Historie om human T-celle leukemivirus 1 (HTLV-1) infeksjon.
• Klinisk signifikant leversykdom, inkludert cirrhose og aktiv viral eller ikke-viral hepatitt. Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff eller hepatitt B-overflateantigen må ha negativ virusmengde (ved PCR-testing), være villige til å gjennomgå regelmessig testing og kunne behandles med et profylaktisk middel (f.eks. entecavir). Pasienter med hepatitt C seropositivitet er kun kvalifisert hvis de har en negativ virusmengde (ved PCR-testing).
• Pasienter med en kjent aktiv infeksjon eller en større infeksjonsepisode som krever sykehusinnleggelse eller behandling med IV-antibiotika innen 4 uker før første studiemedisin. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) kan delta.
• Pasienter skal ikke ha fått immunisering med levende vaksiner innen 28 dager før start av studiebehandling. I tillegg må ikke pasienter motta levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMist®) mens de får studiebehandling eller etter siste dose før B-cellen er blitt normalisert. Inaktivert influensavaksine er tillatt i influensasesongen.
• Pasienter med ett av følgende for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene vil bli ekskludert: hjerteinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes, ustabil angina eller koronar/perifer arterie bypass graft.
• Pasienter med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt eller med objektiv vurdering klasse C eller D hjertesykdom.
• Manglende evne til å overholde protokollpålagte sykehusinnleggelser og restriksjoner.
• Pasienter som er gravide, ammer eller har tenkt å bli gravide under studien.
• Eventuelle andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, fysisk undersøkelsesfunn, mental status eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som vil kontraindisere bruken av et forsøkslegemiddel.