Studie 2. fáze glofitamabu jako monoterapie nebo v kombinaci s polatuzumabem vedotinem nebo atezolizumabem v Richterově transformaci

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít potvrzenou diagnózu chronické lymfocytární leukémie nebo malého lymfocytárního lymfomu podle kritérií IW-CLL 2018 s biopsií prokázanou transformací na difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), v souladu s Richterovou transformací. Vhodné jsou pacienti s dříve léčenou nebo dříve neléčenou Richterovou transformací. Vzorek nádoru lze získat jádrovou jehlou nebo excizní chirurgickou biopsií. Doporučuje se čerstvá biopsie, ale archivní vzorek je přijatelný, pokud jsou splněna následující ustanovení: 1) dostupnost tkáňového bloku obsahujícího nádor ve formalínu, zalitého v parafínu (FFPE), 2) pokud nádor obsahující tkáňový blok FFPE nemůže být poskytnuty celkem, měly by být poskytnuty úseky z tohoto bloku. Biopsii lze získat až 3 měsíce před prvním dnem léčby.
• Pro pacienty, kteří dostávají glofitamab v monoterapii nebo glofitamab v kombinaci s polatuzumab vedotinem, jsou způsobilí ti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci, za předpokladu, že: 1) nemají v současnosti ani v anamnéze 3/4 onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD), 2) byli stabilní bez imunosuprese alespoň 2 měsíce před podáním první dávky léčby ve studii a 3) že jejich transplantační den 0 je > 6 měsíců od první dávky léčby. U pacientů užívajících atezolizumab není povolena žádná předchozí alogenní transplantace krvetvorných buněk.
• Věk ≥18 let.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (příloha A).

• Účastníci musí splňovat následující funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů musí být > 1,0 x 10^9/l (růstového faktoru je povoleno dosáhnout), pokud pacienti nemají signifikantní postižení kostní dřeně jejich maligním onemocněním potvrzeným biopsií.
  • Počet krevních destiček musí být > 30 x 10^9/l, nezávisle na transfuzi do 7 dnů od screeningu, pokud u pacientů není biopsií potvrzeno postižení kostní dřeně jejich malignitou
  • Kreatinin < 2,0 x ULN (horní hranice normy) nebo odhadovaný CrCl > 50 ml/min
  • Celkový bilirubin < 1,5 X ULN
  • Jedinci s Gilbertovým syndromem nebo s vyřešením autoimunitní hemolytické anémie mohou mít bilirubin až 3,0 x ULN
  • AST/ALT < 3,0 X ULN, pokud není dokumentováno postižení jater lymfomem

• Ochota zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat účinné antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během léčebného období a alespoň po dobu následujících níže:

  • Pacientky: nejméně 18 měsíců po předléčbě obinutuzumabem nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu nebo 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo 9 měsíců po poslední dávce polatuzumab vedotinu nebo 3 měsíce po podání poslední dávka tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, která doba je nejdelší.
  • Pacienti mužského pohlaví: alespoň 3 měsíce po předléčbě obinutuzumabem nebo 2 měsíce po poslední dávce glofitamabu nebo 5 měsíců po poslední dávce polatuzumab vedotinu nebo 2 měsíce po poslední dávce tocilizumabu (pokud je to relevantní), podle toho, co je nejdelší.
  • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují: podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální implantáty, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % za rok. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.
• U pacientek je ochota zdržet se darování vajíček během stejných období popsaných v bodě 3.1.6 pro pacientky. U pacientů mužského pohlaví ochota zdržet se darování spermatu během stejných období popsaných v části 3.1.6 pro mužské pacienty.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. (Doporučujeme poskytnout souhlas v co největším počtu jazyků)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s Hodgkinovou variantní transformací CLL budou vyloučeni.
• Žádná předchozí léčba bispecifickými protilátkami proti CD20, polatuzumab vedotinem nebo atezolizumabem není povolena.
• Subjekt dostal kterýkoli z následujících léků během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiv (podle toho, co je nejkratší) před první dávkou léčby: cílené terapie, např. inhibitory tyrosinkinázy, systémová imunoterapeutická/imunostimulační činidla, včetně, ale bez omezení, agonistů CD137 nebo terapií blokujících imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1, radioimunokonjugátů konjugáty protilátka-lék, imunitní/cytokiny a monoklonální protilátky. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni Brutonovým inhibitorem tyrozinkinázy, mohou pokračovat v této látce až do dne před zahájením léčby, aby se snížilo riziko vzplanutí nádoru při ukončení léčby.
• Předchozí léčba pomocí CAR T-buněčné terapie během 30 dnů před prvním podáním studijní léčby.
• Subjekt se nezotavil na méně než 1. stupeň klinicky významný(é) nežádoucí účinek(y)/toxicitu z předchozí protirakovinné terapie včetně imunoterapie, s výjimkou alopecie, endokrinopatie zvládnuté substituční terapií a stabilního vitiliga.
• Pacienti s objemnou cervikální adenopatií, která stlačuje horní cesty dýchací a může mít za následek další významnou kompresi dýchacích cest během vzplanutí nádoru.

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • CLL/SLL
  • Malignita léčená s léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného před první dávkou studovaného léku a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Nízkorizikový karcinom prostaty při aktivním sledování
• U pacientů užívajících polatuzumab vedotin: Aktuální periferní neuropatie > 1. stupně.
• Jakákoli anamnéza AE ≥ 3. stupně související s imunitou s výjimkou endokrinopatie zvládnuté substituční terapií.
• Pacient s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
• Současná nebo minulá anamnéza lymfomu centrálního nervového systému (CNS) nebo anamnéza leptomeningeálního onemocnění.
• Současná nebo minulá anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění (Poznámka: pacienti s mrtvicí v anamnéze, kteří v posledních 2 letech neprodělali mrtvici nebo přechodnou ischemickou ataku a nemají žádné reziduální neurologické deficity, podle posouzení vyšetřovatele jsou povoleny).
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji).
• Předchozí transplantace pevných orgánů.
• Anamnéza známé nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH).

• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillanův syndrom Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  • Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním mohou být způsobilí k zařazení po konzultaci s PI studie.
  • Mohou být zahrnuti pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají substituční hormon štítné žlázy, a pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že je onemocnění dobře kontrolováno (vyrážka < 10 % BSA a žádné akutní exacerbace vyžadující methotrexát, retinoidy, biologická léčiva nebo vysoce účinné perorální kortikosteroidy) na začátku léčby a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.

• Pacienti, kteří vyžadují systémovou imunosupresivní léčbu pro pokračující zdravotní stav, budou vyloučeni s výjimkou použití kortikosteroidů pro kontrolu symptomů souvisejících s onemocněním. Léčba autoimunitního onemocnění systémovými imunosupresivními léky včetně, ale bez omezení na ně, prednisonu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a protinádorových nekrotických faktorů není povolena během 2 týdnů před 1. dnem 1. cyklu.

  • Povoleno je následující: použití inhalačních kortikosteroidů, použití mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze.
  • Kortikosteroidy pro kontrolu symptomů lymfomu jsou povoleny za předpokladu, že pacienti dostávají stabilní dávku.
• Těžké alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu monoklonálními protilátkami v anamnéze, pokud nejsou po konzultaci s odborníkem na alergii považováni za způsobilé pro přeléčení s desenzibilizací.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii).
• Virus lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze bez kontrolovaného onemocnění (kontrolované onemocnění definované jako počet CD4 ≥ 200/µL, nedetekovatelná virová zátěž a stabilní antiretrovirová terapie).
• Historie infekce virem lidské T-buněčné leukémie 1 (HTLV-1).
• Klinicky významné onemocnění jater, včetně cirhózy a aktivní virové nebo nevirové hepatitidy. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo povrchový antigen hepatitidy B, musí mít negativní virovou nálož (testováním PCR), musí být ochotni podstupovat pravidelné testování a být schopni být léčeni profylaktickým přípravkem (např. entekavir). Pacienti se séropozitivitou na hepatitidu C jsou vhodní pouze v případě, že mají negativní virovou nálož (testováním PCR).
• Pacienti se známou aktivní infekcí nebo jakoukoli závažnou epizodou infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů před prvním studovaným lékem. Mohou se zúčastnit pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Pacienti by neměli být imunizováni živými vakcínami během 28 dnů před zahájením studijní léčby. Kromě toho pacienti nesmí dostávat živé, oslabené vakcíny (např. FluMist®) během léčby studiem nebo po poslední dávce, dokud se B-buňky neobnoví do normálního rozmezí. Během chřipkové sezóny je povoleno inaktivované očkování proti chřipce.
• Pacienti s některým z následujících onemocnění v současnosti nebo v předchozích 6 měsících budou vyloučeni: infarkt myokardu, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, torsade de pointes, nestabilní angina pectoris nebo bypass koronární/periferní tepny.
• Pacienti se srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo se srdečním onemocněním třídy C nebo D podle objektivního hodnocení.
• Neschopnost dodržovat protokolem nařízené hospitalizace a omezení.
• Pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během studie.
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření, duševní stav nebo klinický laboratorní nález dávající důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který by kontraindikoval použití hodnoceného léku.