En fas 2-studie av Glofitamab som monoterapi eller i kombination med Polatuzumab Vedotin eller Atezolizumab i Richters transformation

Inklusionskriterier:

• Måste ha en bekräftad diagnos av kronisk lymfatisk leukemi eller litet lymfocytiskt lymfom enligt IW-CLL 2018 kriterier med biopsibeprövad transformation till diffust stort B-cellslymfom (DLBCL), i överensstämmelse med Richters transformation. Patienter med antingen tidigare behandlad eller tidigare obehandlad Richters Transformation är berättigade. Tumörprov kan erhållas genom kärnnål eller excisionskirurgisk biopsi. En ny biopsi uppmuntras, men ett arkivprov är acceptabelt om följande bestämmelser är uppfyllda: 1) tillgång till ett tumörinnehållande formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) vävnadsblock, 2) om tumören som innehåller FFPE-vävnadsblock inte kan tillhandahållas totalt, bör avsnitt från detta block tillhandahållas. Biopsi kan erhållas upp till 3 månader före första behandlingsdagen.
• För patienter som får glofitamab monoterapi eller glofitamab i kombination med polatuzumab vedotin, är de som har genomgått tidigare allogen transplantation kvalificerade förutsatt att allt av följande: 1) de inte har vare sig aktuell, eller en historia av, grad 3/4 transplantat kontra värdsjukdom (GVHD), 2) de har varit stabila efter immunsuppression i minst 2 månader innan de fick sin första behandlingsdos i studien, och 3) att deras transplantationsdag 0 är > 6 månader från deras första behandlingsdos. För patienter som får atezolizumab är ingen tidigare allogen hematopoetisk celltransplantation tillåten.
• Ålder ≥18 år.
• ECOG-prestandastatus på 0-2 (Bilaga A).

• Deltagare måste uppfylla följande organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Det absoluta antalet neutrofiler måste vara > 1,0 x10^9/L (tillväxtfaktor tillåts uppnås), såvida inte patienter har signifikant benmärgsinblandning av sin malignitet bekräftad på biopsi.
  • Trombocyter måste vara > 30 x 10^9/L, oberoende av transfusion inom 7 dagar efter screening, såvida inte patienter har benmärgsinblandning av sin malignitet bekräftad på biopsi
  • Kreatinin < 2,0 x ULN (övre normalgräns) eller uppskattad CrCl > 50 ml/min
  • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN
  • Försökspersoner med Gilberts syndrom eller som löser autoimmun hemolytisk anemi kan ha ett bilirubin upp till 3,0 X ULN
  • ASAT/ALT < 3,0 X ULN, om inte dokumenterad leverpåverkan av lymfom

• Viljan att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller att använda effektiva preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och under minst följande varaktigheter som anges nedan:

  • Kvinnliga patienter: minst 18 månader efter förbehandling med obinutuzumab, eller 2 månader efter den sista dosen av glofitamab, eller 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, eller 9 månader efter den sista dosen av polatuzumab vedotin, eller 3 månader efter sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilken som är längst.
  • Manliga patienter: minst 3 månader efter förbehandling med obinutuzumab, eller 2 månader efter den sista dosen av glofitamab, eller 5 månader efter den sista dosen av polatuzumab vedotin, eller 2 månader efter den sista dosen av tocilizumab (om tillämpligt), beroende på vilket som helst. är längst.
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år inkluderar: Tuballigering, manlig sterilisering, hormonimplantat, etablerad korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar. Alternativt kan två metoder (t.ex. två barriärmetoder som en kondom och en cervikal mössa) kombineras för att uppnå en felfrekvens på <1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel.
• För kvinnliga patienter, villighet att avstå från att donera ägg under samma perioder som beskrivs i avsnitt 3.1.6 för kvinnliga patienter. För manliga patienter, villighet att avstå från att donera spermier under samma perioder som beskrivs i avsnitt 3.1.6 för manliga patienter.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. (Att ge samtycke på så många språk som möjligt uppmuntras)

Exklusions kriterier:

• Patienter med Hodgkin-variantens transformation av KLL kommer att exkluderas.
• Ingen tidigare anti-CD20 bispecifik antikropp, polatuzumab vedotin eller atezolizumabbehandling är tillåten.
• Försökspersonen har fått något av följande inom 14 dagar eller 5 läkemedelshalveringstider (beroende på vilken som är kortast) före den första behandlingen: riktade terapier, t.ex. tyrosinkinashämmare, systemiska immunterapeutiska/immunstimulerande medel, inklusive, men inte begränsat till, CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadterapier, inklusive anti-CTLA-4, anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar, radioimmunkonjugat antikropp-läkemedelskonjugat, immun/cytokiner och monoklonala antikroppar. Patienter som för närvarande får behandling med en Brutons tyrosinkinashämmare kan fortsätta med detta medel tills dagen innan behandlingen påbörjas, för att minska risken för tumörutbrott vid behandlingsupphörande.
• Tidigare behandling med CAR T-cellsbehandling inom 30 dagar före första studiebehandlingsadministration.
• Försökspersonen har inte återhämtat sig till mindre än grad 1 kliniskt signifikanta biverkningar/toxicitet från tidigare anticancerterapi inklusive immunterapi, med undantag för alopeci, endokrinopati som hanteras med ersättningsterapi och stabil vitiligo.
• Patienter med skrymmande cervikal adenopati som komprimerar de övre luftvägarna och som kan resultera i betydande ytterligare luftvägskompression under en tumörutbrott.

• Historik av andra maligniteter, förutom:

  • CLL/SLL
  • Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom närvarande före den första dosen av studieläkemedlet och upplevdes ha låg risk för återfall av behandlande läkare
  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom
  • Lågriskprostatacancer på aktiv övervakning
• För patienter som får polatuzumab vedotin: Aktuell > Grad 1 perifer neuropati.
• Alla anamnes på immunrelaterad ≥ grad 3 AE med undantag för endokrinopati som hanteras med ersättningsterapi.
• Patient med anamnes på bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Aktuell eller tidigare historia av lymfom i centrala nervsystemet (CNS) eller historia av leptomeningeal sjukdom.
• Aktuell eller tidigare historia av CNS-sjukdom, såsom stroke, epilepsi, CNS-vaskulit eller neurodegenerativ sjukdom (Notera: patienter med en historia av stroke som inte har upplevt en stroke eller övergående ischemisk attack under de senaste 2 åren och inte har några kvarvarande neurologiska underskott, enligt utredarens bedömning är tillåtna).
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare).
• Tidigare solid organtransplantation.
• Anamnes med känd eller misstänkt hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH).

• Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myokardit, pneumonit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Gujöulomatgeners syndrom, Gujöulomatgeners syndrom Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.

  • Patienter med en avlägsen historia av, eller välkontrollerad, autoimmun sjukdom kan vara berättigade att anmäla sig efter samråd med studiens PI.
  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon och patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har insulinbehandling kan inkluderas.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att sjukdomen är välkontrollerad (utslag <10 % av BSA och inga akuta exacerbationer) kräver metotrexat, retinoider, biologiska läkemedel eller högpotenta orala kortikosteroider) vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider.

• Patienter som behöver systemisk immunsuppressiv terapi för ett pågående medicinskt tillstånd kommer att uteslutas med undantag för kortikosteroidanvändning för sjukdomsrelaterad symtomkontroll. Behandling av autoimmun sjukdom med systemiska immunsuppressiva läkemedel inklusive, men inte begränsat till, prednison, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor är inte tillåten inom 2 veckor före dag 1 i cykel 1.

  • Observera att följande är tillåtna: användning av inhalerade kortikosteroider, användning av mineralokortikoider för behandling av ortostatisk hypotoni.
  • Kortikosteroider för kontroll av lymfomsymtom är tillåtna förutsatt att patienterna har en stabil dos.
• Historik med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på monoklonal antikroppsbehandling såvida de inte i samråd med en allergispecialist bedöms vara kvalificerade för återbehandling med desensibilisering.
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi).
• Historik med humant immunbristvirus (HIV) utan kontrollerad sjukdom (kontrollerad sjukdom definierad som CD4-antal ≥ 200/µL, odetekterbar virusmängd och stabil antiretroviral terapi).
• Historik av infektion med humant T-cellsleukemivirus 1 (HTLV-1).
• Kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive cirros och aktiv viral eller icke-viral hepatit. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp eller hepatit B-ytantigen måste ha en negativ virusmängd (genom PCR-testning), vara villiga att genomgå regelbundna tester och kunna behandlas med ett profylaktiskt medel (t.ex. entecavir). Patienter med hepatit C seropositivitet är endast berättigade om de har en negativ virusmängd (genom PCR-testning).
• Patienter med en känd aktiv infektion eller någon större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika inom 4 veckor före första studieläkemedlet. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) kan delta.
• Patienter ska inte ha fått immunisering med levande vaccin inom 28 dagar före start av studiebehandling. Dessutom får patienter inte få levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist®) medan de får studiebehandling eller efter den sista dosen tills B-celler återhämtar sig till normala intervall. Inaktiverad influensavaccination är tillåten under influensasäsongen.
• Patienter med något av följande för närvarande eller under de senaste 6 månaderna kommer att exkluderas: hjärtinfarkt, kongenitalt långt QT-syndrom, torsade de pointes, instabil angina eller kranskärls/perifera bypasstransplantat.
• Patienter med New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt eller med objektiv bedömning klass C eller D hjärtsjukdom.
• Oförmåga att följa protokollet påbjudna sjukhusinläggningar och restriktioner.
• Patienter som är gravida, ammar eller avser att bli gravida under studien.
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning, mental status eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som skulle kontraindicera användningen av ett prövningsläkemedel.