Een fase 2-onderzoek naar Glofitamab als monotherapie of in combinatie met Polatuzumab Vedotin of Atezolizumab in de transformatie van Richter

Inclusiecriteria:

• Moet een bevestigde diagnose hebben van chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom volgens de IW-CLL 2018-criteria met door biopsie bewezen transformatie naar diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), consistent met de transformatie van Richter. Patiënten met eerder behandelde of eerder onbehandelde Richter-transformatie komen in aanmerking. Een tumormonster kan worden verkregen door middel van een kernnaald of een chirurgische excisiebiopsie. Een nieuwe biopsie wordt aangemoedigd, maar een archiefmonster is acceptabel als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: 1) beschikbaarheid van een tumorbevattend, in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselblok, 2) als het tumorbevattende FFPE-weefselblok dit niet kan in totaal moeten worden verstrekt, moeten secties uit dit blok worden verstrekt. Een biopsie kan tot 3 maanden vóór de eerste dag van de behandeling worden uitgevoerd.
• Voor patiënten die glofitamab-monotherapie of glofitamab in combinatie met polatuzumab vedotin krijgen, komen degenen die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan alle volgende voorwaarden voldoen: 1) ze hebben geen huidige of een voorgeschiedenis van graad 3/4 graft-versus-host-ziekte (GVHD), 2) ze zijn gedurende ten minste 2 maanden stabiel zonder immunosuppressie voordat ze hun eerste dosis behandeling in het onderzoek kregen, en 3) dat hun transplantatiedag 0 > 6 maanden vanaf hun eerste dosis behandeling ligt. Voor patiënten die atezolizumab krijgen, is geen voorafgaande allogene hematopoëtische celtransplantatie toegestaan.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2 (bijlage A).

• Deelnemers moeten voldoen aan de volgende orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Het absolute aantal neutrofielen moet > 1,0 x10^9/l zijn (groeifactor die mag worden bereikt), tenzij bij patiënten een significante betrokkenheid van het beenmerg bij hun maligniteit wordt bevestigd door een biopsie.
  • Bloedplaatjes moeten > 30 x10^9/l zijn, onafhankelijk van transfusie binnen 7 dagen na screening, tenzij bij patiënten de beenmergbetrokkenheid bij hun maligniteit is bevestigd door een biopsie
  • Creatinine < 2,0 x ULN (bovengrens van normaal) of geschatte CrCl > 50 ml/min
  • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN
  • Personen met het syndroom van Gilbert of met een auto-immuun hemolytische anemie kunnen een bilirubine tot 3,0 x ULN hebben
  • ASAT/ALAT < 3,0 x ULN, tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van de lever door lymfoom

• Bereidheid om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste de volgende hieronder vermelde perioden:

  • Vrouwelijke patiënten: ten minste 18 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab, of 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, of 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab, of 9 maanden na de laatste dosis polatuzumab vedotin, of 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat het langst is.
  • Mannelijke patiënten: minimaal 3 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab, of 2 maanden na de laatste dosis glofitamab, of 5 maanden na de laatste dosis polatuzumab vedotin, of 2 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing), afhankelijk van wat er gebeurt is het langst.
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een mislukkingspercentage van <1% per jaar zijn onder meer: ​​afbinden van de eileiders, sterilisatie van mannen, hormonale implantaten, het vastgestelde juiste gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes. Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een pessarium) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van <1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.
• Voor vrouwelijke patiënten: de bereidheid om af te zien van het doneren van eicellen gedurende dezelfde perioden als beschreven in paragraaf 3.1.6 voor vrouwelijke patiënten. Voor mannelijke patiënten: de bereidheid om af te zien van het doneren van sperma gedurende dezelfde perioden als beschreven in paragraaf 3.1.6 voor mannelijke patiënten.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. (Het verstrekken van toestemmingen in zoveel mogelijk talen wordt aangemoedigd)

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met de Hodgkin-variant van CLL-transformatie zullen worden uitgesloten.
• Voorafgaande behandeling met bispecifiek anti-CD20-antilichaam, polatuzumab vedotin of atezolizumab is niet toegestaan.
• De proefpersoon heeft binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de eerste behandelingsdosis een van de volgende geneesmiddelen ontvangen: gerichte therapieën, b.v. tyrosinekinaseremmers, systemische immunotherapeutische/immunostimulerende middelen, waaronder, maar niet beperkt tot, CD137-agonisten of immuuncontrolepuntblokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4, anti-PD-1 en anti-PD-L1 therapeutische antilichamen, radio-immunoconjugaten , antilichaam-geneesmiddelconjugaten, immuun-/cytokinen en monoklonale antilichamen. Patiënten die momenteel worden behandeld met een Bruton's-tyrosinekinaseremmer kunnen dit middel voortzetten tot de dag vóór aanvang van de behandeling, om het risico op een opflakkering van de tumor bij stopzetting van de behandeling te verminderen.
• Voorafgaande behandeling met CAR T-celtherapie binnen 30 dagen vóór toediening van de eerste onderzoeksbehandeling.
• De proefpersoon is niet hersteld tot minder dan graad 1 klinisch significante bijwerkingen/toxiciteit van eerdere antikankertherapie, waaronder immunotherapie, met uitzondering van alopecia, endocrinopathie behandeld met substitutietherapie, en stabiele vitiligo.
• Patiënten met omvangrijke cervicale adenopathie die de bovenste luchtwegen samendrukt en kan resulteren in een aanzienlijke verdere compressie van de luchtwegen tijdens een opflakkering van de tumor.

• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

  • CLL/SLL
  • Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte aanwezig vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en volgens de behandelend arts met een laag risico op herhaling
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte
  • Laag-risico prostaatkanker bij actief toezicht
• Voor patiënten die polatuzumab vedotin krijgen: Huidige > graad 1 perifere neuropathie.
• Elke voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen ≥ graad 3, met uitzondering van endocrinopathie behandeld met substitutietherapie.
• Patiënt met een voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
• Huidige of vroegere voorgeschiedenis van lymfoom van het centraal zenuwstelsel (CZS) of voorgeschiedenis van leptomeningeale ziekte.
• Huidige of vroegere geschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte (Opmerking: patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte die de afgelopen 2 jaar geen beroerte of TIA hebben gehad en geen resterende neurologische stoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan).
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op CT-scan van de borstkas.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn (eenmaal per maand of vaker).
• Eerdere orgaantransplantatie.
• Voorgeschiedenis van bekende of vermoedelijke hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of een goed gecontroleerde auto-immuunziekte kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de studie-PI.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken en patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, kunnen in aanmerking komen.
  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat de ziekte goed onder controle is (huiduitslag <10% van het lichaamsoppervlak en geen acute exacerbaties). waarvoor methotrexaat, retinoïden, biologische geneesmiddelen of orale corticosteroïden met een hoge potentie nodig zijn) bij aanvang en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie.

• Patiënten die systemische immunosuppressieve therapie nodig hebben vanwege een aanhoudende medische aandoening, worden uitgesloten, met uitzondering van het gebruik van corticosteroïden voor ziektegerelateerde symptoombeheersing. Behandeling van auto-immuunziekten met systemische immunosuppressiva, waaronder, maar niet beperkt tot, prednison, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen is niet toegestaan ​​binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

  • Let op: het volgende is toegestaan: gebruik van inhalatiecorticosteroïden, gebruik van mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie.
  • Corticosteroïden voor de controle van lymfoomsymptomen zijn toegestaan, op voorwaarde dat patiënten een stabiele dosis gebruiken.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op behandeling met monoklonale antilichamen, tenzij zij in overleg met een allergiespecialist in aanmerking komen voor herbehandeling met desensibilisatie.
• Patiënten die binnen 4 weken na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als algemene anesthesie vereist).
• Geschiedenis van het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) zonder gecontroleerde ziekte (gecontroleerde ziekte gedefinieerd als CD4-telling ≥ 200/μL, niet-detecteerbare virale last en stabiele antiretrovirale therapie).
• Geschiedenis van infectie met het menselijke T-celleukemievirus 1 (HTLV-1).
• Klinisch significante leverziekte, waaronder cirrose en actieve virale of niet-virale hepatitis. Patiënten die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen moeten een negatieve virale lading hebben (door middel van PCR-testen), bereid zijn regelmatig tests te ondergaan en behandeld kunnen worden met een profylactisch middel (bijv. entecavir). Patiënten met hepatitis C-seropositiviteit komen alleen in aanmerking als zij een negatieve virale lading hebben (via PCR-testen).
• Patiënten met een bekende actieve infectie of een ernstige infectie-episode waarvoor ziekenhuisopname of behandeling met IV-antibiotica nodig is binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) kunnen deelnemen.
• Patiënten mogen niet binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling met levende vaccins zijn geïmmuniseerd. Bovendien mogen patiënten geen levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist®) krijgen tijdens de onderzoeksbehandeling of na de laatste dosis totdat de B-cellen zich weer binnen het normale bereik bevinden. Geïnactiveerde griepvaccinatie is toegestaan ​​tijdens het griepseizoen.
• Patiënten met een van de volgende aandoeningen op dit moment of in de afgelopen zes maanden worden uitgesloten: myocardinfarct, congenitaal lang QT-syndroom, torsade de pointes, instabiele angina of coronaire/perifere arterie-bypass-transplantaat.
• Patiënten met hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV of met hartziekte klasse C of D volgens objectieve beoordeling.
• Het onvermogen om te voldoen aan het protocol vereiste ziekenhuisopnames en beperkingen.
• Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
• Alle andere ziekten, stofwisselingsstoornissen, bevindingen uit lichamelijk onderzoek, geestelijke toestand of klinische laboratoriumresultaten die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel.