A Glofitamab monoterápiaként vagy polatuzumab-vedotinnal vagy atezolizumabbal kombinációban végzett 2. fázisú vizsgálata a Richter-féle átalakulásban

Bevételi kritériumok:

• Megerősített diagnózissal kell rendelkeznie a krónikus limfocitás leukémia vagy a kis limfocitás limfóma az IW-CLL 2018 kritériumai szerint, biopsziával bizonyított transzformációval diffúz nagy B-sejtes limfómává (DLBCL), összhangban a Richter-transzformációval. A korábban kezelt vagy korábban nem kezelt Richter-transzformációban szenvedő betegek jogosultak. Tumorminta vehető magtűvel vagy excíziós sebészeti biopsziával. Friss biopszia vétele javasolt, de az archivált minta vétele elfogadható, ha a következő feltételek teljesülnek: 1) daganattartalmú formalin fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokk rendelkezésre állása, 2) ha az FFPE szövetblokkot tartalmazó daganat nem tud Összesen kell megadni, ebből a blokkból szakaszokat kell biztosítani. A biopsziát a kezelés első napja előtt legfeljebb 3 hónappal lehet venni.
• A glofitamab monoterápiát vagy a glofitamabot polatuzumab-vedotinnal kombinációban kapó betegek esetében azok jogosultak, akik korábban allogén transzplantáción estek át, feltéve, hogy az alábbiak mindegyike fennáll: 1) nem áll fenn vagy nem áll fenn 3/4-es fokozatú graft versus host betegség. (GVHD), 2) legalább 2 hónapig stabilak voltak az immunszuppressziótól, mielőtt megkapták volna a vizsgálatban szereplő első adagot, és 3) a transzplantáció 0. napja > 6 hónap az első adag kezelésüktől számítva. Az atezolizumabot kapó betegek esetében előzetes allogén hematopoietikus sejttranszplantáció nem megengedett.
• Életkor ≥18 év.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2 (A függelék).

• A résztvevőknek teljesíteniük kell a következő szervi és csontvelői funkciókat az alábbiak szerint:

  • Az abszolút neutrofilszámnak > 1,0 x 10^9/L-nek kell lennie (a növekedési faktor elérése megengedett), kivéve, ha a betegeknél jelentős malignus csontvelő-érintés áll fenn a biopszián.
  • A vérlemezkék számának 30 x 10^9/l-nél nagyobbnak kell lennie, függetlenül a transzfúziótól a szűrést követő 7 napon belül, kivéve, ha a betegnél a rosszindulatú daganat csontvelő-érintettségét biopszia igazolja.
  • Kreatinin < 2,0 x ULN (a normál felső határa) vagy becsült CrCl > 50 ml/perc
  • Összes bilirubin < 1,5 X ULN
  • Gilbert-szindrómás vagy autoimmun hemolitikus vérszegénységben szenvedő betegek bilirubinszintje akár 3,0-szoros ULN-t is elérhet
  • AST/ALT < 3,0 X ULN, kivéve ha dokumentált limfóma okozta májérintettség

• Hajlandóság az önmegtartóztatásra (tartózkodni a heteroszexuális érintkezéstől) vagy olyan hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazására, amelyek évi 1% alatti sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt, és legalább az alábbiakban felsorolt ​​időtartamokig:

  • Nőbetegek: legalább 18 hónappal az obinutuzumab-előkezelés után, vagy 2 hónappal az utolsó glofitamab adag beadása után, vagy 5 hónappal az utolsó adag atezolizumab, vagy 9 hónappal a polatuzumab vedotin utolsó adagja után, vagy 3 hónappal a kezelést követően. a tocilizumab utolsó adagja (ha van), attól függően, hogy melyik a leghosszabb.
  • Férfi betegek: legalább 3 hónappal az obinutuzumab-előkezelés után, vagy 2 hónappal a glofitamab utolsó adagja után, vagy 5 hónappal a polatuzumab vedotin utolsó adagja után, vagy 2 hónappal a tocilizumab utolsó adagja után (ha van), attól függően, hogy melyik a leghosszabb.
  • Példák az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerekre: Petevezeték lekötés, férfi sterilizálás, hormonimplantátumok, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók bevett megfelelő használata, hormonleadó méhen belüli eszközök és réz méhen belüli eszközök. Alternatív megoldásként két módszer (például két gátló módszer, mint például az óvszer és a nyaki sapka) kombinálható az évi 1%-nál kisebb hibaarány eléréséhez. A gát módszereket mindig ki kell egészíteni spermicid alkalmazásával.
• Nőbetegek esetében hajlandóság tartózkodni a petesejtek adományozásától a 3.1.6. pontban leírt időszakokban női betegek számára. Férfi betegek esetében a spermaadástól való tartózkodás a 3.1.6. pontban leírt időszakokban férfi betegek számára.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot. (A hozzájárulások lehető legtöbb nyelven történő megadása javasolt)

Kizárási kritériumok:

• A CLL Hodgkin-variáns transzformációjában szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
• Előzetes anti-CD20 bispecifikus antitest, polatuzumab vedotin vagy atezolizumab terápia nem megengedett.
• Az alany a kezelés első adagját megelőző 14 napon belül vagy 5 gyógyszer-felezési időn belül (amelyik a legrövidebb) megkapta a következők bármelyikét: célzott terápiák, pl. tirozin kináz inhibitorok, szisztémás immunterápiás/immunstimuláló szerek, beleértve, de nem kizárólagosan, CD137 agonisták vagy immunkontroll-blokkoló terápiák, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket, radioimmunkonjugátumokat , antitest-gyógyszer konjugátumok, immun/citokinek és monoklonális antitestek. Azok a betegek, akik jelenleg Bruton tirozin-kináz gátlóval kapnak kezelést, a kezelés megkezdése előtti napig folytathatják ezt a szert, hogy csökkentsék a daganat fellángolásának kockázatát a kezelés abbahagyásakor.
• Előzetes kezelés CAR T-sejt terápiával az első vizsgálati kezelés beadása előtt 30 napon belül.
• Az alany nem gyógyult meg 1. fokú klinikailag szignifikáns mellékhatás(ok)nál/toxicitásnál korábbi rákellenes kezelésből, beleértve az immunterápiát is, kivéve az alopecia, a helyettesítő terápiával kezelt endokrinopátia és a stabil vitiligo esetében.
• Terjedelmes cervicalis adenopathiában szenvedő betegek, amelyek összenyomják a felső légutakat, és jelentős további légúti kompressziót eredményezhetnek a tumor fellángolása során.

• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

  • CLL/SLL
  • Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a vizsgált gyógyszer első adagja előtt nem volt ismert aktív betegség, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
  • Alacsony kockázatú prosztatarák aktív felügyelet mellett
• Polatuzumab vedotint kapó betegeknél: Jelenlegi > 1. fokozatú perifériás neuropathia.
• Bármely anamnézisben előfordult immunrendszeri eredetű ≥ 3. fokozatú AE, kivéve a helyettesítő terápiával kezelt endokrinopátiát.
• Beteg, akinek az anamnézisében igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) szerepel.
• Központi idegrendszeri (CNS) limfóma vagy leptomeningealis betegség jelenlegi vagy korábbi kórtörténete.
• Jelenlegi vagy múltbeli központi idegrendszeri betegség, például stroke, epilepszia, központi idegrendszeri vasculitis vagy neurodegeneratív betegség (Megjegyzés: olyan betegek, akiknek a kórtörténetében stroke szerepel, akik az elmúlt 2 évben nem tapasztaltak stroke-ot vagy tranziens ischaemiás rohamot, és nincs maradék neurológiai hiányuk, a vizsgáló megítélése szerint megengedettek).
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi CT-vizsgálaton.
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő vízelvezetést igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban).
• Korábbi szilárd szervátültetés.
• Az anamnézisben szereplő ismert vagy feltételezett hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH).

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a szívizomgyulladást, pneumonitist, myasthenia gravist, myositist, autoimmun hepatitist, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjögren-szindrómát, Barré-szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis.

  • Azok a betegek, akiknek távoli anamnézisében vagy jól kontrollált autoimmun betegségben szenvednek, jogosultak lehetnek a felvételre, miután egyeztettek a vizsgálati PI-vel.
  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és akik pajzsmirigypótló hormont kapnak, és kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik inzulinkezelésben részesülnek.
  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy a betegség jól kontrollált (kiütés a BSA 10%-a alatt van, és nincs akut exacerbáció metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket vagy nagy hatásfokú orális kortikoszteroidokat igényel), és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokat igényel.

• Azok a betegek, akiknek szisztémás immunszuppresszív terápiára van szükségük fennálló egészségügyi állapotuk miatt, kizárásra kerülnek, kivéve a betegséggel összefüggő tünetek kezelésére alkalmazott kortikoszteroidokat. Az autoimmun betegségek szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel történő kezelése, beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és a tumor nekrózis faktor elleni szereket, nem megengedett az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül.

  • Vegye figyelembe, hogy a következők megengedettek: inhalációs kortikoszteroidok használata, mineralokortikoidok használata ortosztatikus hipotenzió kezelésére.
  • A limfóma tüneteinek kezelésére kortikoszteroidok megengedettek, feltéve, hogy a betegek stabil dózisban vannak.
• Az anamnézisben szereplő súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a monoklonális antitest-terápiával szemben, kivéve, ha allergiás szakemberrel konzultálva alkalmasak az újrakezelésre deszenzibilizációval.
• Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer kezdetétől számított 4 héten belül jelentős műtéten vagy jelentős traumás sérülésen estek át, olyan betegek, akik nem gyógyultak meg egyetlen jelentős műtét (amely általános érzéstelenítést igénylő) mellékhatásaiból nem gyógyultak meg.
• Humán immunhiány vírus (HIV) anamnézisben kontrollált betegség nélkül (kontrollált betegség meghatározása: CD4-szám ≥ 200/µl, kimutathatatlan vírusterhelés és stabil retrovírus-ellenes terápia).
• Humán T-sejt leukémia Vírus 1 (HTLV-1) fertőzés története.
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve a cirrózist és az aktív vírusos vagy nem vírusos hepatitist. A hepatitis B magantitestre vagy hepatitis B felületi antigénre pozitív betegeknek negatív vírusterheléssel kell rendelkezniük (PCR-vizsgálattal), hajlandónak kell lenniük a rendszeres vizsgálatra, és profilaktikus szerrel (pl. entekavir). A hepatitis C szeropozitivitásban szenvedő betegek csak negatív vírusterhelés esetén jogosultak (PCR-vizsgálattal).
• Azok a betegek, akiknek ismert aktív fertőzése vagy bármely súlyos fertőzési epizódja kórházi kezelést vagy IV antibiotikum kezelést igényel az első vizsgálati gyógyszer bevétele előtt 4 héten belül. Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzések vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek részt vehetnek.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül a betegeket nem szabad élő vakcinával immunizálni. Ezenkívül a betegek nem kaphatnak élő, legyengített vakcinát (pl. FluMist®) a vizsgálati kezelés alatt vagy az utolsó adag után, amíg a B-sejtek vissza nem állnak a normál tartományba. Az inaktivált influenza elleni védőoltás az influenza szezonban engedélyezett.
• Kizárásra kerülnek azok a betegek, akiknél jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban a következők bármelyike ​​van: miokardiális infarktus, veleszületett hosszú QT-szindróma, torsade de pointes, instabil angina vagy koszorúér/perifériás bypass graft.
• New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségben, vagy objektív értékelésben C vagy D osztályú szívbetegségben szenvedő betegek.
• Képtelenség betartani a protokoll által előírt kórházi kezeléseket és korlátozásokat.
• A vizsgálat alatt terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó betegek.
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet, mentális állapot vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegségre vagy állapotra alapos gyanút vet fel, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását.