Исследование фазы 2 глофитамаба в качестве монотерапии или в комбинации с полатузумабом ведотином или атезолизумабом при трансформации Рихтера

Критерии включения:

• Должен иметь подтвержденный диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы в соответствии с критериями IW-CLL 2018 с подтвержденной биопсией трансформацией в диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (DLBCL), что соответствует трансформации Рихтера. К участию допускаются пациенты с ранее леченной или ранее нелеченной трансформацией Рихтера. Образец опухоли можно получить с помощью центральной иглы или эксцизионной хирургической биопсии. Свежая биопсия приветствуется, но архивный образец приемлем, если соблюдаются следующие условия: 1) наличие блока ткани, содержащего опухоль, фиксированного формалином и залитого в парафин (FFPE), 2) если опухоль, содержащая блок ткани FFPE, не может быть предоставлены суммарно, должны быть предоставлены разделы из этого блока. Биопсию можно получить за 3 месяца до первого дня лечения.
• Для пациентов, получающих монотерапию глофитамабом или глофитамаб в сочетании с полатузумабом ведотином, те, кто ранее перенес аллогенную трансплантацию, имеют право на участие в следующих случаях: 1) у них нет ни текущей, ни истории болезни трансплантат против хозяина 3/4 степени тяжести (РТПХ), 2) они были стабильны после иммуносупрессии в течение как минимум 2 месяцев до получения первой дозы лечения в рамках исследования, и 3) что день их трансплантации 0 составляет > 6 месяцев с момента их первой дозы лечения. Пациентам, получающим атезолизумаб, не допускается предварительная аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток.
• Возраст ≥18 лет.
• Статус производительности ECOG 0-2 (Приложение А).

• Участники должны соответствовать следующим функциям органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов должно быть > 1,0 x 10^9/л (допускается достижение фактора роста), за исключением случаев, когда у пациентов имеется значительное поражение костного мозга в результате злокачественного новообразования, подтвержденного биопсией.
  • Тромбоциты должны быть > 30 x 10^9/л, независимо от переливания, в течение 7 дней после скрининга, если только у пациентов не выявлено поражение костного мозга в результате злокачественного новообразования, подтвержденного биопсией.
  • Креатинин < 2,0 x ВГН (верхняя граница нормы) или расчетный CrCl > 50 мл/мин.
  • Общий билирубин < 1,5 X ВГН
  • У субъектов с синдромом Жильбера или разрешающейся аутоиммунной гемолитической анемией уровень билирубина может достигать 3,0 X ВГН.
  • АСТ/АЛТ < 3,0 X ВГН, если не подтверждено поражение печени лимфомой

• Готовность воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать эффективные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач менее 1% в год в течение периода лечения и, по крайней мере, в течение следующих периодов, перечисленных ниже:

  • Пациентки женского пола: не менее 18 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом, или 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба, или 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба, или 9 месяцев после приема последней дозы полатузумаба ведотина, или 3 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба. последняя доза тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, какая из них окажется самой продолжительной.
  • Пациенты мужского пола: не менее 3 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом, или 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба, или 5 месяцев после приема последней дозы полатузумаба ведотина, или 2 месяцев после приема последней дозы тоцилизумаба (если применимо), в зависимости от того, что самый длинный.
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают: перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные имплантаты, установленное правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Альтернативно, два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения процента неудач <1% в год. Барьерные методы всегда необходимо дополнять применением спермицида.
• Для пациенток женского пола готовность воздержаться от донорства яйцеклеток в течение тех же периодов, которые описаны в разделе 3.1.6. для пациентов женского пола. Для пациентов мужского пола готовность воздержаться от сдачи спермы в течение тех же периодов, которые описаны в разделе 3.1.6. для пациентов мужского пола.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии. (Поощряется предоставление согласия на как можно большем количестве языков)

Критерий исключения:

• Пациенты с трансформацией варианта Ходжкина ХЛЛ будут исключены.
• Никакая предварительная терапия биспецифическими антителами против CD20, полатузумабом ведотином или атезолизумабом не допускается.
• Субъект получил любой из следующих препаратов в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что является самым коротким) до первой дозы лечения: таргетная терапия, например ингибиторы тирозинкиназы, системные иммунотерапевтические/иммуностимулирующие агенты, включая, помимо прочего, агонисты CD137 или методы блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1, радиоиммуноконъюгаты , конъюгаты антитело-лекарственное средство, иммунные/цитокины и моноклональные антитела. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение ингибитором тирозинкиназы Брутона, могут продолжать прием этого препарата до дня, предшествующего началу лечения, чтобы снизить риск обострения опухоли при прекращении лечения.
• Предварительное лечение CAR Т-клеточной терапией в течение 30 дней до первого применения исследуемого препарата.
• Субъект не выздоровел до клинически значимых побочных эффектов/токсичности менее 1 степени от предшествующей противораковой терапии, включая иммунотерапию, за исключением алопеции, эндокринопатии, купируемой заместительной терапией, и стабильного витилиго.
• Пациенты с объемной аденопатией шейки матки, которая сдавливает верхние дыхательные пути и может привести к значительному дальнейшему сдавливанию дыхательных путей во время обострения опухоли.

• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, кроме:

  • CLL/SLL
  • Злокачественное новообразование, которое лечили с целью лечения и при котором до приема первой дозы исследуемого препарата не было выявлено активного заболевания, и лечащий врач считал, что у него низкий риск рецидива.
  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
  • Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания
  • Рак предстательной железы низкого риска под активным наблюдением
• Для пациентов, получающих полатузумаб ведотин: Текущая периферическая нейропатия > 1 степени.
• Любой анамнез иммунозависимых НЯ ≥ 3 степени, за исключением эндокринопатии, лечение которой проводилось заместительной терапией.
• Пациент с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ).
• Текущая или прошлая история лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) или история лептоменингеального заболевания.
• Текущие или прошлые заболевания ЦНС, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания. по мнению следователя, разрешены).
• Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных процедур дренирования (один раз в месяц или чаще).
• Предыдущая трансплантация твердых органов.
• В анамнезе известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ).

• Активное или аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием могут иметь право на участие после консультации с ИП, участвующим в исследовании.
  • В исследование могут быть включены пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие тироидозамещающий гормон, и пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.
  • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при условии, что заболевание хорошо контролируется (сыпь <10% от уровня BSA и отсутствие острых обострений). требующие метотрексата, ретиноидов, биологических препаратов или высокоэффективных пероральных кортикостероидов) на исходном уровне и требуют только местных кортикостероидов низкой активности.

• Пациенты, которым требуется системная иммуносупрессивная терапия по поводу продолжающегося заболевания, будут исключены, за исключением использования кортикостероидов для контроля симптомов, связанных с заболеванием. Лечение аутоиммунных заболеваний системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, преднизолон, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли, не допускается в течение 2 недель до 1-го дня 1-го цикла.

  • Обратите внимание, что разрешено: применение ингаляционных кортикостероидов, применение минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии.
  • Кортикостероиды для контроля симптомов лимфомы разрешены при условии, что пациенты принимают стабильную дозу.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе на терапию моноклональными антителами, если только после консультации со специалистом по аллергии они не признаны подходящими для повторного лечения с десенсибилизацией.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезную травму в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии).
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе без контролируемого заболевания (контролируемое заболевание определяется как количество CD4 ≥ 200/мкл, неопределяемая вирусная нагрузка и стабильная антиретровирусная терапия).
• История заражения вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1 (HTLV-1).
• Клинически значимое заболевание печени, включая цирроз печени и активный вирусный или невирусный гепатит. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела гепатита В или поверхностный антиген гепатита В должны иметь отрицательную вирусную нагрузку (по данным ПЦР), быть готовыми проходить регулярное тестирование и иметь возможность лечиться профилактическим средством (например, энтекавир). Пациенты с серопозитивностью к гепатиту С имеют право на участие только в том случае, если у них отрицательная вирусная нагрузка (по данным ПЦР).
• Пациенты с известной активной инфекцией или любым серьезным эпизодом инфекции, требующие госпитализации или внутривенного лечения антибиотиками в течение 4 недель до приема первого исследуемого препарата. В исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).
• Пациенты не должны были быть иммунизированы живыми вакцинами в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Кроме того, пациенты не должны получать живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) во время лечения исследуемым препаратом или после последней дозы до восстановления B-клеток до нормального уровня. В сезон гриппа разрешена инактивированная вакцинация против гриппа.
• Пациенты с любым из следующих состояний в настоящее время или в предыдущие 6 месяцев будут исключены: инфаркт миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, трепетание-мерцание-мерцание, нестабильная стенокардия или аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий.
• Пациенты с сердечной недостаточностью III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или с заболеванием сердца класса C или D по объективной оценке.
• Неспособность соблюдать протокол потребовала госпитализации и ограничений.
• Пациенты, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования, психический статус или данные клинических лабораторных исследований, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые могут быть противопоказанием к использованию исследуемого препарата.