Eine Phase-2-Studie zu Glofitamab als Monotherapie oder in Kombination mit Polatuzumab Vedotin oder Atezolizumab in der Richter-Transformation

Einschlusskriterien:

• Muss über eine bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines kleinen lymphatischen Lymphoms gemäß den IW-CLL-Kriterien 2018 mit durch Biopsie nachgewiesener Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) im Einklang mit der Richter-Transformation verfügen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit entweder zuvor behandelter oder zuvor unbehandelter Richter-Transformation. Die Tumorprobe kann durch eine Kernnadel oder eine chirurgische Exzisionsbiopsie entnommen werden. Eine frische Biopsie wird empfohlen, aber eine Archivprobe ist akzeptabel, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind: 1) Verfügbarkeit eines tumorhaltigen, formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeblocks, 2) wenn der Tumor keinen FFPE-Gewebeblock enthält insgesamt bereitgestellt werden, sollten Abschnitte aus diesem Block bereitgestellt werden. Eine Biopsie kann bis zu 3 Monate vor dem ersten Behandlungstag durchgeführt werden.
• Für Patienten, die eine Glofitamab-Monotherapie oder Glofitamab in Kombination mit Polatuzumab-Vedotin erhalten, sind diejenigen förderfähig, die sich zuvor einer allogenen Transplantation unterzogen haben, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind: 1) Sie leiden weder aktuell noch an einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung Grad 3/4 oder in der Vorgeschichte (GVHD), 2) sie waren seit mindestens 2 Monaten ohne Immunsuppression stabil, bevor sie ihre erste Behandlungsdosis in der Studie erhielten, und 3) dass ihr Transplantationstag 0 > 6 Monate nach ihrer ersten Behandlungsdosis liegt. Für Patienten, die Atezolizumab erhalten, ist keine vorherige allogene hämatopoetische Zelltransplantation zulässig.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2 (Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Die absolute Neutrophilenzahl muss > 1,0 x 10^9/L sein (Wachstumsfaktor darf erreicht werden), es sei denn, bei den Patienten wurde durch eine Biopsie eine signifikante Beteiligung des Knochenmarks an ihrer Malignität bestätigt.
  • Die Thrombozytenzahl muss unabhängig von der Transfusion innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening > 30 x 10^9/L sein, es sei denn, bei Patienten wurde durch eine Biopsie eine Knochenmarkbeteiligung ihrer Malignität bestätigt
  • Kreatinin < 2,0 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) oder geschätzte CrCl > 50 ml/min
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN
  • Patienten mit Gilbert-Syndrom oder sich abklingender autoimmunhämolytischer Anämie können einen Bilirubinwert von bis zu 3,0 x ULN haben
  • AST/ALT < 3,0 X ULN, sofern keine dokumentierte Leberbeteiligung durch Lymphome vorliegt

• Bereitschaft zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung wirksamer Verhütungsmethoden, die während des Behandlungszeitraums und für mindestens die unten aufgeführten Zeiträume zu einer Versagensrate von <1 % pro Jahr führen:

  • Weibliche Patienten: mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Dosis Glofitamab oder 5 Monate nach der letzten Dosis Atezolizumab oder 9 Monate nach der letzten Dosis Polatuzumab Vedotin oder 3 Monate nach der letzten Dosis letzte Dosis Tocilizumab (falls zutreffend), je nachdem, welche Dosis länger ist.
  • Männliche Patienten: mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis oder 5 Monate nach der letzten Polatuzumab-Vedotin-Dosis oder 2 Monate nach der letzten Tocilizumab-Dosis (falls zutreffend), je nachdem, was auch immer gilt ist am längsten.
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr sind: Tubenligatur, männliche Sterilisation, Hormonimplantate, etablierte ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie ein Kondom und eine Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von <1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.
• Für Patientinnen gilt die Bereitschaft, während der in Abschnitt 3.1.6 beschriebenen Zeiträume auf eine Eizellenspende zu verzichten für weibliche Patienten. Für männliche Patienten gilt die Bereitschaft, während der in Abschnitt 3.1.6 beschriebenen Zeiträume auf eine Samenspende zu verzichten für männliche Patienten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. (Die Bereitstellung von Einwilligungen in möglichst vielen Sprachen wird empfohlen.)

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit der Hodgkin-Variantentransformation von CLL werden ausgeschlossen.
• Es ist keine vorherige Therapie mit bispezifischen Anti-CD20-Antikörpern, Polatuzumab Vedotin oder Atezolizumab zulässig.
• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Medikamentenhalbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Behandlungsdosis eine der folgenden Substanzen erhalten: gezielte Therapien, z. Tyrosinkinaseinhibitoren, systemische immuntherapeutische/immunstimulierende Mittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper, Radioimmunkonjugate , Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Immun-/Zytokine und monoklonale Antikörper. Patienten, die derzeit eine Behandlung mit einem Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor erhalten, können dieses Mittel bis zum Tag vor Beginn der Behandlung fortsetzen, um das Risiko eines Tumorschubs bei Beendigung der Behandlung zu verringern.
• Vorherige Behandlung mit CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung.
• Der Patient hat sich von einer früheren Krebstherapie, einschließlich Immuntherapie, nicht auf eine klinisch signifikante(n) unerwünschte(n)/Toxizität(en) vom Grad 1 erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Endokrinopathie, die mit einer Ersatztherapie behandelt wird, und stabiler Vitiligo.
• Patienten mit voluminöser zervikaler Adenopathie, die die oberen Atemwege komprimiert und während eines Tumorschubs zu einer erheblichen weiteren Kompression der Atemwege führen könnte.

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • CLL/SLL
  • Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde und bei der vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine aktive Erkrankung bekannt war und bei der das Risiko eines erneuten Auftretens nach Einschätzung des behandelnden Arztes gering war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Prostatakrebs mit geringem Risiko unter aktiver Überwachung
• Für Patienten, die Polatuzumab Vedotin erhalten: Aktuelle periphere Neuropathie > Grad 1.
• Jegliche immunvermittelte UE ≥ Grad 3 in der Vorgeschichte mit Ausnahme einer Endokrinopathie, die mit einer Ersatztherapie behandelt wird.
• Patient mit bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) in der Vorgeschichte.
• Aktuelle oder frühere Vorgeschichte eines Lymphoms des Zentralnervensystems (ZNS) oder Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung.
• Aktuelle oder frühere ZNS-Erkrankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankungen (Hinweis: Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keinen Schlaganfall oder vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten haben und keine verbleibenden neurologischen Defizite haben, nach Einschätzung des Ermittlers sind zulässig).
• Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis im Screening-CT-Scan des Brustkorbs.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).
• Vorherige Organtransplantation.
• Vorgeschichte bekannter oder vermuteter hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH).

• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Syndrom. Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Patienten mit einer früheren oder gut kontrollierten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte können nach Rücksprache mit dem Studienleiter zur Aufnahme berechtigt sein.
  • Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten, und Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine Insulintherapie erhalten, können eingeschlossen werden.
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern die Krankheit gut unter Kontrolle ist (Ausschlag <10 % der BSA und keine akuten Exazerbationen). Patienten, die zu Studienbeginn Methotrexat, Retinoide, Biologika oder hochwirksame orale Kortikosteroide benötigen, benötigen nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.

• Patienten, die wegen einer anhaltenden Erkrankung eine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, werden ausgeschlossen, mit Ausnahme der Verwendung von Kortikosteroiden zur krankheitsbedingten Symptomkontrolle. Die Behandlung einer Autoimmunerkrankung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Antitumor-Nekrosefaktor-Wirkstoffen, ist innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht zulässig.

  • Beachten Sie, dass Folgendes zulässig ist: Verwendung inhalativer Kortikosteroide, Verwendung von Mineralokortikoiden zur Behandlung orthostatischer Hypotonie.
  • Kortikosteroide zur Kontrolle der Lymphomsymptome sind zulässig, sofern die Patienten eine stabile Dosis erhalten.
• Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern in der Vorgeschichte, es sei denn, sie kommen in Absprache mit einem Allergiespezialisten für eine erneute Behandlung mit Desensibilisierung in Frage.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als eine Vollnarkose erforderlich).
• Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) ohne kontrollierte Erkrankung (kontrollierte Erkrankung definiert als CD4-Zahl ≥ 200/µL, nicht nachweisbare Viruslast und stabile antiretrovirale Therapie).
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen T-Zell-Leukämievirus 1 (HTLV-1).
• Klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich Leberzirrhose und aktiver viraler oder nicht-viraler Hepatitis. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen sind, müssen eine negative Viruslast haben (durch PCR-Test), bereit sein, sich regelmäßigen Tests zu unterziehen, und in der Lage sein, mit einem prophylaktischen Mittel (z. B. Entecavir). Patienten mit Hepatitis-C-Seropositivität sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn sie eine negative Viruslast haben (durch PCR-Test).
• Patienten mit einer bekannten aktiven Infektion oder einem schwerwiegenden Infektionsschub, der einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation erfordert. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), können teilnehmen.
• Die Patienten sollten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erhalten haben. Darüber hinaus dürfen Patienten während der Studienbehandlung oder nach der letzten Dosis keine abgeschwächten Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist®) erhalten, bis sich die B-Zellen wieder im Normalbereich erholt haben. Während der Grippesaison ist eine inaktivierte Grippeimpfung zulässig.
• Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen derzeit oder in den letzten 6 Monaten werden ausgeschlossen: Myokardinfarkt, angeborenes langes QT-Syndrom, Torsade de pointes, instabile Angina pectoris oder Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation.
• Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder mit einer Herzerkrankung der objektiven Beurteilungsklasse C oder D.
• Unfähigkeit, die im Protokoll vorgeschriebenen Krankenhauseinweisungen und Einschränkungen einzuhalten.
• Patienten, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde, psychischer Zustand oder klinische Laborbefunde, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren würde.