Badanie II fazy dotyczące stosowania glofitamabu w monoterapii lub w skojarzeniu z polatuzumabem vedotinem lub atezolizumabem w transformacji Richtera

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć potwierdzoną diagnozę przewlekłej białaczki limfatycznej lub chłoniaka z małych limfocytów zgodnie z kryteriami IW-CLL 2018 z potwierdzoną biopsją transformacją w chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), zgodną z transformacją Richtera. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczoną lub wcześniej nieleczoną transformacją Richtera. Próbkę guza można pobrać metodą gruboigłową lub chirurgiczną biopsją wycinającą. Zaleca się wykonanie świeżej biopsji, ale dopuszcza się wycinek archiwalny, jeśli spełnione są następujące warunki: 1) dostępność zawierającego guz utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie bloczka tkankowego (FFPE), 2) jeżeli bloczek tkankowy zawierający FFPE guza nie jest możliwy należy podać w całości, należy podać sekcje z tego bloku. Biopsję można wykonać do 3 miesięcy przed pierwszym dniem leczenia.
• W przypadku pacjentów otrzymujących glofitamab w monoterapii lub glofitamab w skojarzeniu z polatuzumabem vedotin kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej przeszczep allogeniczny, pod warunkiem że spełniają wszystkie poniższe kryteria: 1) nie mają obecnie choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi ani nie chorowali w przeszłości na chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi 3./4. stopnia (GVHD), 2) stan immunosupresji był stabilny przez co najmniej 2 miesiące przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia w ramach badania oraz 3) dzień 0 przeszczepu wynosi > 6 miesięcy od pierwszej dawki leczenia. W przypadku pacjentów otrzymujących atezolizumab nie jest dozwolone wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie komórek krwiotwórczych.
• Wiek ≥18 lat.
• Stan wydajności ECOG 0-2 (Załącznik A).

• Uczestnicy muszą spełniać następujące funkcje narządów i szpiku określone poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić > 1,0 x 10^9/l (dopuszczalny do osiągnięcia czynnik wzrostu), chyba że u pacjentów stwierdza się istotne zajęcie szpiku kostnego ze względu na nowotwór złośliwy potwierdzony biopsją.
  • Liczba płytek krwi musi wynosić > 30 x 10^9/l, niezależnie od transfuzji w ciągu 7 dni od badania przesiewowego, chyba że w biopsji potwierdzono zajęcie szpiku kostnego przez nowotwór złośliwy
  • Kreatynina < 2,0 x GGN (górna granica normy) lub szacowany CrCl > 50 ml/min
  • Całkowita bilirubina < 1,5 X GGN
  • U pacjentów z zespołem Gilberta lub ustępującą autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną stężenie bilirubiny może przekraczać 3,0 x GGN
  • AST/ALT < 3,0 X GGN, chyba że udokumentowano zajęcie wątroby przez chłoniaka

• Chęć zachowania abstynencji (powstrzymania się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowania skutecznych metod antykoncepcji, które skutkują współczynnikiem niepowodzeń na poziomie <1% rocznie w okresie leczenia i co najmniej przez następujące okresy wymienione poniżej:

  • Kobiety: co najmniej 18 miesięcy od wstępnego leczenia obinutuzumabem lub 2 miesiące od ostatniej dawki glofitamabu lub 5 miesięcy od ostatniej dawki atezolizumabu lub 9 miesięcy od ostatniej dawki polatuzumabu vedotin lub 3 miesiące od ostatnia dawka tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, która z tych dawek jest najdłuższa.
  • Mężczyźni: co najmniej 3 miesiące po wstępnym leczeniu obinutuzumabem lub 2 miesiące po ostatniej dawce glofitamabu lub 5 miesięcy po ostatniej dawce polatuzumabu vedotin lub 2 miesiące po ostatniej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy), w zależności od tego, która z tych sytuacji jest najdłuższy.
  • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi <1% rocznie, obejmują: podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone prawidłowe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzi. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek na szyjkę macicy), aby osiągnąć współczynnik niepowodzeń wynoszący <1% rocznie. Metody barierowe należy zawsze uzupełniać stosowaniem środków plemnikobójczych.
• W przypadku pacjentek chęć powstrzymania się od oddawania komórek jajowych w okresach opisanych w punkcie 3.1.6 dla pacjentek. W przypadku mężczyzn chęć powstrzymania się od oddawania nasienia w okresach opisanych w punkcie 3.1.6 dla pacjentów płci męskiej.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. (Zachęcamy do wyrażania zgód w jak największej liczbie języków)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z transformacją wariantu Hodgkina CLL zostaną wykluczeni.
• Niedozwolone jest wcześniejsze leczenie bispecyficznym przeciwciałem anty-CD20, polatuzumabem wedotyny lub atezolizumabem.
• Uczestnik otrzymał którykolwiek z poniższych leków w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z nich jest najkrótszy) przed pierwszą dawką leczenia: terapie celowane, np. inhibitory kinazy tyrozynowej, ogólnoustrojowe środki immunoterapeutyczne/immunostymulujące, w tym między innymi agoniści CD137 lub terapie blokujące punkty kontrolne układu immunologicznego, w tym przeciwciała terapeutyczne anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1, radioimmunokoniugaty , koniugaty przeciwciało-lek, przeciwciała/cytokiny i przeciwciała monoklonalne. Pacjenci aktualnie leczeni inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona mogą kontynuować leczenie tym lekiem aż do dnia poprzedzającego rozpoczęcie leczenia, aby zmniejszyć ryzyko zaostrzenia nowotworu po zaprzestaniu leczenia.
• Wcześniejsze leczenie terapią komórkami T CAR w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszego badanego leku.
• U pacjenta nie doszło do ustąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych/toksyczności w stopniu mniejszym niż 1. po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym immunoterapii, z wyjątkiem łysienia, endokrynopatii leczonej terapią zastępczą i stabilnego bielactwa nabytego.
• Pacjenci z masywną adenopatią szyjną, która uciska górne drogi oddechowe i może skutkować znacznym dalszym uciskiem dróg oddechowych w przypadku zaostrzenia guza.

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • CLL/SLL
  • Nowotwór złośliwy leczony w zamiarze wyleczenia, w przypadku którego przed podaniem pierwszej dawki badanego leku nie występowała żadna aktywna choroba, a ryzyko nawrotu uznane przez lekarza prowadzącego za niskie
  • Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwa plama soczewicowata bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby
  • Rak prostaty niskiego ryzyka przy aktywnym nadzorze
• Dla pacjentów otrzymujących polatuzumab vedotin: Obecna neuropatia obwodowa > stopnia 1.
• Jakiekolwiek zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym w wywiadzie ≥ 3. stopnia, z wyjątkiem endokrynopatii leczonej terapią zastępczą.
• Pacjent z potwierdzoną w wywiadzie postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML).
• Obecna lub przebyta historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie.
• Choroby OUN obecne lub przebyte, takie jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna (Uwaga: pacjenci po udarze, którzy nie doświadczyli udaru ani przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 2 lat i nie mają resztkowych deficytów neurologicznych, według oceny badacza są dozwolone).
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).
• Wcześniejszy przeszczep narządu litego.
• Historia znanej lub podejrzewanej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH).

• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, Guillain- Zespół Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.

  • Do włączenia do badania mogą kwalifikować się pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną po konsultacji z kierownikiem badania.
  • Do badania można włączyć pacjentów z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujących hormon zastępczy tarczycy oraz pacjentów z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujących insulinę.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym lub bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wykluczeni są pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów) pod warunkiem, że choroba jest dobrze kontrolowana (wysypka <10% BSA i brak ostrych zaostrzeń). wymagające metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych lub doustnych kortykosteroidów o dużej sile) na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej mocy.

• Pacjenci wymagający ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej z powodu trwającego schorzenia zostaną wykluczeni z badania, z wyjątkiem stosowania kortykosteroidów w celu kontroli objawów związanych z chorobą. Leczenie chorób autoimmunologicznych ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi prednizonem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu, nie jest dozwolone w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

  • Należy pamiętać, że dozwolone jest: stosowanie wziewnych kortykosteroidów, stosowanie mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego.
  • Dopuszczalne jest stosowanie kortykosteroidów w celu kontroli objawów chłoniaka, pod warunkiem, że pacjenci przyjmują stałą dawkę.
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na terapię przeciwciałami monoklonalnymi, chyba że po konsultacji ze specjalistą alergologiem kwalifikują się one do ponownego leczenia z odczulaniem.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz pourazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku, pacjenci, którzy nie doszli do siebie po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (definiowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego).
• Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) bez kontrolowanej choroby (choroba kontrolowana zdefiniowana jako liczba CD4 ≥ 200/µl, niewykrywalne miano wirusa i stabilna terapia przeciwretrowirusowa).
• Historia zakażenia ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej 1 (HTLV-1).
• Klinicznie istotna choroba wątroby, w tym marskość wątroby i aktywne wirusowe lub niewirusowe zapalenie wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B lub antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, muszą mieć ujemne miano wirusa (w badaniu PCR), wyrazić chęć poddawania się regularnym badaniom i możliwość leczenia środkiem profilaktycznym (np. entekawir). Pacjenci z seropozytywnością przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C kwalifikują się tylko wtedy, gdy mają ujemną wiremię (w badaniu PCR).
• Pacjenci ze stwierdzoną aktywną infekcją lub jakimkolwiek poważnym epizodem infekcji wymagającym hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego badanego leku. W badaniu mogą brać udział pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Pacjenci nie powinni byli otrzymywać szczepionek zawierających żywe organizmy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Ponadto pacjentom nie wolno podawać żywych, atenuowanych szczepionek (np. FluMist®) w trakcie leczenia badanego lub po przyjęciu ostatniej dawki, do czasu powrotu liczby limfocytów B do normalnego zakresu. W sezonie grypowym dozwolone jest szczepienie inaktywowane przeciwko grypie.
• Z badania zostaną wykluczeni pacjenci, u których obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił którykolwiek z poniższych schorzeń: zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół długiego odstępu QT, torsade de pointes, niestabilna dławica piersiowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych.
• Pacjenci z niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub z chorobą serca klasy C lub D w ocenie obiektywnej.
• Niemożność przestrzegania nakazanych przez protokół hospitalizacji i ograniczeń.
• Pacjenci, którzy są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę w trakcie badania.
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wyniki badania fizykalnego, stan psychiczny lub wyniki badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który byłby przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku.