Diagnostisen/prognostisen tietokannan rakentaminen ihmisen ERG-muunnelmien vaikutuksille (CarDiag)

Sydämen kanalopatiat aiheuttavat vakavia sydämen rytmi- tai johtumishäiriöitä. Ihmisen (h) ERG-kanavaa koodaavan KCNH2-geenin mutaatiot aiheuttavat 30-40 % kaikista pitkän QT-oireyhtymän (perinnöllinen LQT2) tapauksista. Lisäksi hERG on usein vastuussa useiden farmakologisten aineiden kohdevaikutuksista (hankittu LQT2). Seuraavan sukupolven sekvensoinnin myötä satoja uusia KCNH2-variantteja kerääntyy aluetietokantoihin, mukaan lukien ranskalaisten referenssikeskusten kehittämät tietokannat. Arvioimme maailmanlaajuisesti yli 1000 muunnelmaa hERG-kanavalle. Valitettavasti monilla näistä uusista muunnelmista näyttävät olevan tuntematon toiminnallinen merkitys saatavilla olevasta kliinisestä ja geneettisestä tiedosta huolimatta. Vain vähän tiedetään, vaikuttavatko ne kanavan biofysikaalisiin ominaisuuksiin, sen ilmentymiseen solun pinnalla ja/tai rakenteeseen. Nämä tiedot ovat kuitenkin ratkaisevan tärkeitä näiden varianttien todellisen patogeenisyyden määrittämisessä ja siksi oikean diagnoosin tekemiseksi perinnölliselle LQT2:lle, potilaan hoidon neuvomiseksi ja potilaan elämän hallinnan parantamiseksi. Tavoitteemme on siksi käsitellä tätä variantin merkitystä (i) käynnistämällä laajamittainen monitoiminen hERG-varianttien arviointi, (ii) ottamalla käyttöön ensimmäistä kertaa muotoiltu laajamittainen patogeenisuusmerkintäpisteet kaikille muunnelmille, jotka on tutkittu. toiminnallisesti arvioituna tällä moniparametrisella lähestymistavalla, ja (iii) ryhmittelemällä kaikki Ranskan alueellisissa viitekeskuksissa kerätyt asiaankuuluvat tiedot yhdeksi kansalliseksi tietokannaksi, jota isännöi infrastruktuuri, jolla on tarpeeksi joustavuutta jatkuvaa tietojen käyttöönottoa ja ristiinviittauksia varten. Tietokanta integroi viimeisimmät kansainväliset toiminnallisen patogeenisyyden ohjeet. Tämä projekti sisältää myös useiden lääkkeiden farmakologisen karakterisoinnin, jotka ovat alttiita tuottamaan hankittua LQT2:ta, joiden vaikeusaste vaihtelee. Pyrimme ymmärtämään, onko hERG-kanavassa rakenteellisia alueita, joissa muunnelman lisääminen alttiimmaksi lisää hankitun LQT2:n riskiä, ​​vai voivatko muunnelmat päinvastoin suhteellisen suojella joitain potilaita LQT2:ta indusoivilta lääkkeiltä. .