Bygging av en diagnostisk/prognostisk database for menneskelige ERG-varianteffekter (CarDiag)

Hjertekanalopatier induserer alvorlige hjerterytme- eller ledningsforstyrrelser. Mutasjoner av KCNH2-genet, som koder for den humane (h) ERG-kanalen, er ansvarlig for 30-40 % av alle tilfeller av lang QT-syndrom (arvet LQT2). Dessuten er hERG ofte ansvarlig for effekter utenfor målet av flere farmakologiske midler (ervervet LQT2). Med bruken av Next Generation Sequencing samles hundrevis av nye KCNH2-varianter i regionale databaser, inkludert de som er utviklet av franske referansesentre. På verdensbasis anslår vi at det er mer enn 1000 varianter for hERG-kanalen. Dessverre ser mange av disse nye variantene ut til å være av ukjent funksjonell betydning til tross for tilgjengelig klinisk og genetisk informasjon. Lite er kjent om de påvirker kanalens biofysiske egenskaper, dens uttrykk på celleoverflaten og/eller dens struktur. Likevel er denne informasjonen avgjørende for å bestemme den reelle graden av patogenisitet til disse variantene, og derfor for å stille den riktige diagnosen på arvelig LQT2, gi råd til pasienten om hans behandling og forbedre håndteringen av pasientens liv. Vår ambisjon er derfor å takle dette problemet med variantbetydning ved (i) å lansere en storskala multifunksjonell evaluering av hERG-varianter, (ii) for første gang å introdusere en formatert storskala patogenisitetsannoteringsscore for alle varianter som har blitt funksjonelt evaluert av denne multiparametriske tilnærmingen, og (iii) omgruppering av all relevant informasjon samlet inn i alle franske regionale referansesentre til en enkelt nasjonal database hostet av en infrastruktur som har nok fleksibilitet for kontinuerlig dataimplementering og kryssreferanser. Databasen vil integrere de siste internasjonale retningslinjene for funksjonell patogenitetsannotering. Dette prosjektet vil også inkludere farmakologisk karakterisering av flere legemidler som er følsomme for å produsere ervervet LQT2 med varierende alvorlighetsgrad. Vi tar sikte på å forstå om det er strukturelle regioner innenfor hERG-kanalen der introduksjonen av en variant er mer utsatt for å øke risikoen for ervervet LQT2, eller om tvert imot et sett med varianter kan relativt beskytte noen pasienter mot LQT2-induserende legemidler. .