Creación de una base de datos de diagnóstico/pronóstico para los efectos de las variantes del ERG humano (CarDiag)

Las canalopatías cardíacas inducen trastornos graves del ritmo cardíaco o de la conducción. Las mutaciones del gen KCNH2, que codifica el canal ERG (h) humano, son responsables del 30-40% de todos los casos de síndrome de QT largo (LQT2 hereditario). Además, hERG es frecuentemente responsable de los efectos no deseados de varios agentes farmacológicos (LQT2 adquirido). Con la llegada de la secuenciación de próxima generación, cientos de nuevas variantes de KCNH2 se están acumulando en bases de datos regionales, incluidas las desarrolladas por centros de referencia franceses. En todo el mundo, estimamos que existen más de 1000 variantes del canal hERG. Desafortunadamente, muchas de estas nuevas variantes parecen tener una importancia funcional desconocida a pesar de la información clínica y genética disponible. Poco se sabe sobre si afectan las propiedades biofísicas del canal, su expresión en la superficie celular y/o su estructura. Sin embargo, esta información es crucial para determinar el grado real de patogenicidad de estas variantes y, por tanto, para realizar el diagnóstico adecuado del LQT2 heredado, aconsejar al paciente sobre su tratamiento y mejorar la gestión de su vida. Por lo tanto, nuestra ambición es abordar esta cuestión de la importancia de las variantes (i) lanzando una evaluación multifuncional a gran escala de las variantes hERG, (ii) introduciendo por primera vez una puntuación de anotación de patogenicidad a gran escala formateada para todas las variantes que han sido evaluado funcionalmente mediante este enfoque multiparamétrico, y (iii) reagrupar toda la información relevante recopilada en cada centro regional francés de referencia en una única base de datos nacional alojada en una infraestructura que posee suficiente flexibilidad para la implementación continua de datos y las referencias cruzadas. La base de datos integrará las últimas directrices internacionales para la anotación de patogenicidad funcional. Este proyecto también incluirá la caracterización farmacológica de varios fármacos susceptibles de producir LQT2 adquirido con gravedad variable. Nuestro objetivo es comprender si existen regiones estructurales dentro del canal hERG en las que la introducción de una variante es más propensa a aumentar el riesgo de LQT2 adquirido o si, por el contrario, un conjunto de variantes pueden proteger relativamente a algunos pacientes frente a fármacos inductores de LQT2. .