Diagnosztikai/prognosztikai adatbázis létrehozása a humán ERG-változatok hatásaihoz (CarDiag)

A szívcsatorna-bántalmak súlyos szívritmus- vagy vezetési zavarokat okoznak. A humán (h) ERG csatornát kódoló KCNH2 gén mutációi felelősek a hosszú QT szindróma (öröklött LQT2) esetek 30-40%-áért. Emellett a hERG gyakran felelős számos farmakológiai ágens (szerzett LQT2) nem célzott hatásáért. A Next Generation Sequencing megjelenésével több száz új KCNH2-változat halmozódik fel a regionális adatbázisokban, beleértve azokat is, amelyeket a francia referenciaközpontok fejlesztettek ki. Becsléseink szerint világszerte több mint 1000 változata létezik a hERG csatornának. Sajnos úgy tűnik, hogy ezen új változatok közül sok ismeretlen funkcionális jelentőséggel bír a rendelkezésre álló klinikai és genetikai információk ellenére. Keveset tudunk arról, hogy befolyásolják-e a csatorna biofizikai tulajdonságait, expresszióját a sejtfelszínen és/vagy szerkezetét. Mégis, ez az információ döntő fontosságú e variánsok patogenitásának valódi fokának meghatározásához, és ezért az öröklött LQT2 helyes diagnózisának felállításához, a beteg kezeléséhez tanácsadáshoz és a beteg életének javításához. Ezért az a célunk, hogy kezeljük ezt a variáns jelentőségű problémát azáltal, hogy (i) elindítjuk a hERG-változatok nagyszabású, többfunkciós értékelését, (ii) először vezetünk be egy formázott, nagyszabású patogenitási annotációs pontszámot az összes változatra funkcionálisan kiértékelve ezzel a többparaméteres megközelítéssel, és (iii) az összes francia regionális referenciaközpontban összegyűjtött összes releváns információ átcsoportosítása egyetlen nemzeti adatbázisba, amelyet olyan infrastruktúra tárol, amely elegendő rugalmassággal rendelkezik az adatok folyamatos megvalósításához és kereszthivatkozásokhoz. Az adatbázis integrálni fogja a funkcionális patogenitási annotáció legújabb nemzetközi irányelveit. Ez a projekt magában foglalja számos olyan gyógyszer farmakológiai jellemzését is, amelyek hajlamosak különböző súlyosságú szerzett LQT2 termelésére. Arra törekszünk, hogy megértsük, vannak-e olyan strukturális régiók a hERG csatornán belül, amelyekben egy variáns bevezetése nagyobb valószínűséggel növeli a szerzett LQT2 kockázatát, vagy éppen ellenkezőleg, egy variánskészlet viszonylag megvédhet egyes betegeket az LQT2-indukáló gyógyszerekkel szemben. .