Создание диагностической/прогностической базы данных эффектов вариантов ЭРГ человека (CarDiag)

Сердечные каналопатии вызывают тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости. Мутации гена KCNH2, кодирующего канал ERG (h) человека, ответственны за 30-40% всех случаев синдрома удлиненного интервала QT (наследственный LQT2). Кроме того, hERG часто ответственен за нецелевые эффекты некоторых фармакологических препаратов (приобретенный LQT2). С появлением секвенирования следующего поколения сотни новых вариантов KCNH2 накапливаются в региональных базах данных, в том числе разработанных французскими справочными центрами. По нашим оценкам, во всем мире существует более 1000 вариантов канала hERG. К сожалению, многие из этих новых вариантов имеют неизвестное функциональное значение, несмотря на доступную клиническую и генетическую информацию. Мало что известно о том, влияют ли они на биофизические свойства канала, его экспрессию на поверхности клетки и/или на ее структуру. Тем не менее, эта информация имеет решающее значение для определения реальной степени патогенности этих вариантов и, следовательно, для постановки правильного диагноза наследственного LQT2, консультирования пациента по поводу его лечения и улучшения управления жизнью пациента. Поэтому наша цель состоит в том, чтобы решить эту проблему значимости вариантов путем (i) запуска крупномасштабной многофункциональной оценки вариантов hERG, (ii) введения впервые форматированной крупномасштабной оценки патогенности для всех вариантов, которые были функционально оцениваться с помощью этого многопараметрического подхода и (iii) перегруппировать всю соответствующую информацию, собранную во всех французских региональных справочных центрах, в единую национальную базу данных, размещенную на инфраструктуре, которая обладает достаточной гибкостью для непрерывного внедрения данных и перекрестных ссылок. В базу данных будут включены последние международные рекомендации по аннотации функциональной патогенности. Этот проект также будет включать фармакологическую характеристику нескольких препаратов, способных продуцировать приобретенный LQT2 с различной степенью тяжести. Мы стремимся понять, существуют ли структурные области внутри канала hERG, в которых введение варианта более склонно увеличивать риск приобретения LQT2 или, наоборот, набор вариантов может относительно защитить некоторых пациентов от препаратов, индуцирующих LQT2. .